梗阻性黄疸患者存在凝血机制异常，早期表现为纤维蛋白原的升高和血小板的激活，后期随肝功能损害加重出现凝血功能降低。手术等减黄方式使胆汁引流通畅，患者凝血功能发生改变，促进肝功能恢复及全身多器官正常生理功能。本文回顾性分析我院肝胆胰病区63例梗阻性黄疸患者的临床资料，探讨梗阻性黄疸患者行胰十二指肠切除术后围手术期凝血功能的变化及对术后并发症的影响，以指导治疗。南京军区总医院普通外科王新波。

　　1、资料与方法

　　1.1、一般资料：收集我院肝胆胰病区2011年2月至2012年8月共行胰十二指肠切除术的梗阻性黄疸患者，排除存在先天性凝血功能障碍、慢性肝病史及发病前较长时间服用抗凝药物的患者，最后纳入观察患者共63例，其中男41例，女22例；年龄35-78岁，平均58.7±9.8岁。术后病理证实为胰头癌31例，壶腹癌8例，胆总管下段癌9例，十二指肠乳头癌12例，其他3例。根据术前72h以内血清胆红素水平将患者分为3组：无黄疸者为A组（n=19）；黄疸病人中总胆红素（TIBL）<171 umol/L者为B组；TIBL≥171 umol/L者为C组。

　　1.2、手术方法：63例患者均实施常规胰十二指肠切除术（child重建），胰肠吻合方式根据胰腺残端质地情况、胰管粗细程度及术者经验进行，包括胰管空肠黏膜对黏膜吻合、胰管内放置支撑管引出体外59例，套入式端侧胰肠吻合4例；胆肠吻合内放置T型管支撑引流引出体外；常规于胆肠吻合口处放置双套管引流。同时术中均行空肠造口，便于术后早期肠内营养实施。

　　1.3、标本采集与指标检测：所有入选患者在术前1d、术后7d、14d清晨空腹采集肘静脉血测定常规凝血指标和血栓弹力图（TEG）, 抽血后立即送检，排除干扰因素。凝血检测采用日本SYSMEX公司CA-7000全自动血栓/止血分析仪，包括凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）和纤维蛋白原（FIB）；血小板（Plt）采用日本SYSMEX公司SYSMEX HST302血液流水线测定。TEG采用Haemoscope 5000 series血栓弹力图仪和Haemoscope公司提供的高岭土促进剂，测定指标为：R值（反应时间）正常值范围5-10min，反映凝血因子的作用，R值越高则凝血因子的活性越低。K值（凝血形成时间）为R值终点至振幅达20mm所用的时间，正常范围1-3min；Angle值（血形成速率）为从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，正常范围53-72；K值和Angle值反映纤维蛋白原水平和部分血小板的功能；MA值（最大反应幅度）反映血凝块的最大强度，主要取决于血小板的质和量，正常范围50-70mm。

　　1.4、统计学分析：应用SPSS18.0。

　　统计学软件对数据进行分析，计量资料根据是否符合正态分布分别采用均数±标准差（±s）或中位数（5％-95％分位数）表示，两组均数比较采用两样本t检验，组内均数动态变化比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法；率的比较采用x2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2、结 果

　　2.1、63例行胰十二指肠切除术患者围手术期一般资料。

　　63例胰十二指肠切除术（Child重建）患者分为无黄疸患者19例，中度黄疸者28例，重度黄疸者16例。各组患者的年龄、性别、总胆红素、黄疸天数、肿瘤来源、胆管直径、胰管直径、胰肠吻合方式、术中输血、手术时间、术中失血、住院时间等一般资料见表1。黄疸程度越重，胆管直径、术中出血、术后住院时间在各组之间差异有统计学意义（P <0.05）。

　　2.2 63例患者常规凝血和TEG各指标。

   胰十二指肠切除术黄疸患者FIB较无黄疸患者增加，术后7d FIB差异有统计学意义（P<0.05），其余APTT、PT、INR和Plt差异无统计学意义。而对于黄疸患者自身手术前后比较而言，仅术后14dPT值差异有统计学意义（P <0.05），其余差异均无统计学意义。见表2。然而，通过血栓弹力图仪检测的63例黄疸与无黄疸患者围手术期TEG指标比较明显不同。黄疸组患者R、K值有逐渐减小趋势，Angle、MA值有逐渐增大趋势，黄疸患者围手术期R、K、Angle、MA值与无黄疸患者相比差异有统计学意义（P <0.05）。对黄疸患者自身手术前后比较而言，术后7d R、K、Angle值较手术前差异有统计学意义（P <0.05）；术后14dR、Angle、MA值较手术前差异有统计学意义（P <0.05）。提示胰十二指肠切除术后患者围手术期凝血功能有所改善。

　　2.3、术前黄疸程度对胰十二指肠切除术后并发症的影响。

　　根据术前血清总胆红素水平高低将63例患者分为A组、B组及C组，术后并发症情况。63例患者中共有28例次出现术后并发症，并发症发生率为44.4％，死亡2例，均为胃肠吻合口出血，死亡率3.2 ％。术后C组胃肠道出血发生率较A组差异有统计学意义（x2=3.86，P=0.048），随着胆红素水平增高术后出血发生率也有逐渐增高的趋势。其余术前胆红素水平对于术后死亡、再手术、腹腔出血、胰瘘、胆瘘、胃排空障碍、腹腔感染、切口感染及肺部感染无明显影响。

　　3、讨论

　　梗阻性黄疸患者术前存在明显凝血功能障碍，血栓弹力图（TEG）检测表明血浆高凝状态可能取决于高纤维蛋白原水平，同时血小板计数同样参与其中。Cakiret al的研究发现，梗阻性黄疸患者高凝状态与血小板功能亢进有关，王新波等同样认为梗阻性黄疸患者存在血小板功能亢进为主的高凝状态，分析可能原因为：胆道系统处于高压状态，长时间胆汁淤积造成肝功能的损害或不全，导致肝脏产生凝血因子的能力受限；肠腔中胆汁的缺乏影响到脂溶性维生素K的吸收；梗阻性黄疸所伴发的内毒素血症损害血管内皮细胞，引起组织因子表达而激活外源性凝血系统，内毒素也可直接激活凝血因子Ⅻ从而启动内源性凝血系统，内毒素所致的微血管损伤使血管通透性增高，血浆从循环中丢失造成血液高凝，血粘度增高，血流速下降。

　　手术引流胆汁可以明显降低血清总胆红素水平，但手术创伤等也是引起术后凝血障碍的重要因素。由于常规凝血监测只反映凝血或纤溶过程中的一个点或部分时程，并不能真实反映体内出、凝血平衡情况。血栓弹力图（TEG）能够检测凝血和纤溶的全过程，即血凝块的形成，测定血凝块生成速度、强度以及血凝块稳定性，能动态评估血小板与凝血级联反应相互作用对血浆因子活动的影响。TEG比PT、APTT更易发现血液高凝状态(R值减小、Angle、MA值增加)，TEG比基于血浆的常规检测方法监测纤维蛋白溶解状态更加敏感。虽然影响胰十二指肠切除术术后并发症的因素很多，但术前高胆红素血症可视为患者术后并发症升高的独立因素。本研究从63例患者的一般临床资料出发，通过检测常规凝血及TEG指标，考察胰十二指肠切除术后患者围手术期凝血功能的变化及术前黄疸程度与并发症的关系。

　　我们对施行胰十二指肠切除术的63例患者进行术前1d、术后7d、14d 常规凝血及TEG各指标的检测，从中可以看出，常规凝血指标中纤维蛋白原在黄疸患者中明显高于无黄疸患者，表明胆道梗阻导致胆道压力升高，肝细胞分泌的胆汁排泄受阻，刺激肝细胞合成血浆纤维蛋白原，血浆纤维蛋白原的升高加重患者高凝状态。随着手术减黄使胆汁引流，纤维蛋白原有逐渐降低趋势，表明肝功能逐渐恢复正常。而血栓弹力图（TEG）更加明显的揭示了患者围手术期的凝血功能变化。从表3中可以看到，手术后R值呈逐渐下降趋势，Angle、MA值呈上升趋势，说明术前患者因肝功能障碍导致的低凝血因子状态因黄疸的逐渐降低而逐渐好转，可能与胆盐的胆肠循环恢复，依赖维生素K的凝血因子合成增加有关；而术后的纤维蛋白原及血小板数量的增高，使患者仍处于高凝状态。虽然纤维蛋白原的增加对高凝有影响意义，但血小板的功能起主要作用，这与Mahla E et al的观点相同。手术降低血清胆红素水平使R值、K值、Angle值、MA值较术前比较差异有统计学意义。同时，我们发现术后血小板的质和量逐渐增高，可能与血小板的激活与聚集有关，这与Maldonadoet al的研究一致。Kloek et al的一组研究认为梗阻性黄疸患者存在的高凝状态经胆汁引流后黄疸患者的凝血和纤溶功能可以完全逆转，本文也有类似的结果。李丽等通过检测梗阻性黄疸患者手术后血小板颗粒膜糖蛋白-140 (GMP-140)升高指出手术创伤可引起体内血小板活化，导致血管内皮细胞损伤与术后高凝有关。当然，手术的创伤、患者的相对长期卧床同样使血小板激活与聚集。通过TEG的监测，我们可以实时发现术后患者的凝血状态，进行针对行的治疗，避免不必要的血栓事件发生或血制品盲目的输注。

　　通过可以看出，黄疸程度的不断加重与术中出血、术后出血及术后住院时间存在明显的相关，而对其他并发症无明显影响。近来冯健等对纳入的935例黄疸程度不同的患者进行分析发现，随着胆红素水平的增高，出血发生率也有增高趋势。63例患者中共有5例发生术后出血，分别为中度黄疸组2例，重度黄疸组3例，且均为胃肠道出血，虽然样本量较小，但从中可以看出随着黄疸的加重术后出血的风险也增加。Rumstadt et al指出，术前胆道引流并不影响黄疸患者术后出血的发生及其类型和死亡率，但黄疸患者的胃肠道出血率明显高于无黄疸者。胃肠吻合口出血死亡2例，可能是由于梗阻性黄疸患者胃粘膜功能下降造成的。曹利平等报道术前总胆红素在171umol/L以上的患者出血风险明显高于171umol/L以下的患者。

　　随着分子生物学及基因组学等基础及临床的研究进步发现，肿瘤已不是单一的局部疾病，而是一种全身性疾病的局部反应，是机体作为一个生物系统的整体平衡失调的结果。那么虽然导致梗阻性黄疸的局部病变通过手术去除，但是肿瘤细胞已存在于全身血液当中，肿瘤细胞释放ADP激活血小板使其发生聚集反应。肿瘤细胞与其促凝产物如组织因子（TF）、癌促凝物质（CP）肿瘤粘蛋白和凝血因子V受体等与血小板、凝血因子和纤维蛋白相互作用有助于高凝形成，此外肿瘤细胞与内皮细胞、肿瘤相关的巨噬细胞间的相互作用导致的细胞因子释放、急性期反应和其他宿主反应进一步促进凝血途径的激活。虽然麻醉时间长、术中失血量及输液量，术中及术后低温、酸中毒或低钙血症均可导致患者凝血酶和凝血因子对机体凝血功能的影响，但本研究仅通过单因素手术引流方式降低血清胆红素水平来初步探讨患者术后凝血功能的改变。综上所述，梗阻性黄疸患者术前存在以凝血因子降低、血小板亢进为主的高凝状态，而由于麻醉、手术创伤、术中失血、胆红素水平降低等等的影响，出现以纤维蛋白原增多、血小板活化亢进为主的高凝状态。至于胰十二指肠切除术后患者围手术期凝血功能变化的具体机制、各影响因素对其影响的具体作用尚需要进一步深入研究。因此，我们仅从临床角度对梗阻性黄疸患者手术后密切观察及预防血栓形成，同时防止术后出血并发症的发生，通过TEG的检测，早期发现, 及时治疗, 并可预防性用药。