一、药物的有害反应及其分类

　　药物可以产生治疗作用，也可以产生有害反应，人们往往只注意其治疗作用而忽视其有害反应，有害反应分为两类：

　　1、药物不良反应(Adverse Drug Reaction, 缩写为ADR)，是指在正常用法用量下，出现的有害的反应。它不包括超剂量用药等引起的反应。

　　2、药品不良事件溧水县人民医院骨外科顾翔

　　药品不良事件(Adverse Drug Event,缩写为ADE)药品不良反应是指因果关系已确定的反应，而药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应。此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。所以药品不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。

　　二、药品不良反应的分型和分类

　　1、药品不良反应的分型

　　1977年Rawlins等设计了一个简便的ADR分型方法，把不良反应分为两种类型，即A型和B型。

　　A型反应指因某种药物正常的药理作用过强而引起的反应，如普萘洛尔引起的心动过缓。A型反应可根据药物的药理学特性预知，通常呈剂量依赖型。A型反应较常见，发生率较高但死亡率较低。

　　B型反应指与药物正常药理作用无关的、新的或异常的不良反应，如青霉素引起的过敏反应，通常不可预知，也不常见，发病率较低但死亡率相对较高。

　　2、药物不良反应的分类

　　由于分型方法简便易记，20多年来一直被广泛应用，但实际应用过程中受到一些局限，所以有人将不良反应分为六类或九类。

　　抗菌药常见不良反应的分类

　　分 型 分 类 举 例 主要相关因素

　　A型 毒性反应 氨基糖苷耳毒性 与药物的剂量和疗程相关

　　继发反应 广谱抗菌药引起菌群失调

　　刺激反应 胃肠道刺激症状

　　B型 变态反应 β-内酰胺变态反应 与人体的特异性相关

　　家族反应 黄连素引起的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者的溶血性贫血

　　抗菌药的常见不良反应分类比较

　　抗菌药物 B型不良反应 A型不良反应

　　变态反应 肝毒性 肾毒性 血液毒性 神经毒性

　　抗菌药的常见A型不良反应

　　一、毒性反应(Toxic effect)

　　抗菌药的毒性反应一般是指药物对人体组织、器官不同程度的损害，一般与抗菌药的剂量和疗程有相关性，毒性反应是抗菌药的不良反应中最多见的一类。一般可以预测，其个体差异较B型不良反应少。多数情况下可以通过停药得以消除。

　　毒性反应的种类较多，如：肾毒性、神经毒性、肝毒性、血液毒性、心脏毒性、凝血机制异常和胃肠道反应等。

　　1、肾毒性反应

　　肾脏是大多数抗菌药物的主要排泄器官，药物可在肾皮质有较高浓度的积聚，因此，肾毒性相当常见。引起肾毒性的抗菌药物主要有氨基糖苷类、β-内酰胺类及两性霉素B等。

　　(1) 氨基糖苷类：

　　氨基糖苷类与肾小管的刷边膜(brush-border membrance)易于结合，局部组织尤其是肾皮质内往往有远较血浓度为高的药物积聚，有的品种半衰期可长达100h以上;肾毒性与药物积聚量成正比。药物直接损伤肾小管上皮细胞，严重时引起肾小管坏死及急性肾功能衰竭，老年人、脱水者、两种以上肾毒性药物联用者尤易发生。庆大霉素较阿米卡星更易引致肾毒性。

　　(2)β-内酰胺类

　　头孢菌素类中的头孢噻啶由于肾毒性强，现已基本不用，其他第一代头孢菌素如头孢噻吩和头孢唑啉在用量较大时也具一定肾毒性，与其他肾毒性药物如氨基糖苷类、强效利尿剂等合用尤宜注意。

　　(3)两性霉素B

　　两性霉素B可引起多种肾损害，发生率高，几乎每一应用者有之。本品可改变肾小管上皮细胞通透性，导致排氢障碍而增加尿钾排出，还可影响浓缩功能而出现肾性尿崩症。更重要的是，两性霉素B并可引起肾血管的收缩，导致肾皮质缺血和肾小球滤过率减少。剂量较大时，尚有导致不可逆性急性肾衰的可能。

　　2、神经系统毒性反应

　　抗菌药引起的神经系统的毒性主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类以及氯霉素、乙胺丁醇和异烟肼等。

　　(1)氨基糖苷类：第八对脑神经损害是氨基糖苷类最严重的毒性反应，所有的氨基糖苷都有一定的耳毒性，如听力减退、耳鸣或耳部饱满感，耳毒性的发生与内耳淋巴液中的药物浓度和半衰期较长有关，内耳T1/2较血中T1/2长10～15倍。在常用的氨基糖苷中，以萘替米星的耳毒性发生率较低。

　　耳前庭损害的表现为眩晕、头痛，严重者可致平衡失调。

　　在治疗结核病采用链霉素治疗时，为保证病人安全，可①监测听电图，监测高频听力损害;②检测前庭毒性;③检测血药浓度。④监测肾功能。

　　在使用庆大霉素和阿米卡星等治疗过程中，应检测血药浓度，在不能监测血药浓度时，应根据病人肌酐清除率调整剂量。

　　(2) 氟喹诺酮类氟喹诺酮与细胞内抑制神经元的GABA受体相结合，从而阻滞GABA而导致中枢神经兴奋，可表现为失眠、幻觉和惊厥，呈剂量依赖性。7位非取代哌嗪类中枢不良反应较强，如依诺沙星、诺氟沙星和环丙沙星等，静脉给药更易发生，7位哌嗪甲基化或7位吡咯烷类则中枢不良反应很弱，如司帕沙星、佳替沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星等。出现中枢不良反应可给苯二氮卓类药物，并停用氟喹诺酮类。

　　GABA受体：

　　(3) 碳青霉烯类的亚胺培南也抑制GABA神经元而引发中枢兴奋不良反应，如头昏、抽搐、肌痉挛及精神症状，主要发生在每日用量2g以上的病人。帕尼培南的中枢不良反应较亚胺培南低，而美罗培南最低，所以美国FDA批准美罗培南治疗脑膜炎。当出现抽搐等中枢系统症状时，可给予苯二氮卓类药物，并停用碳青霉烯类。

　　(4) 引起其他神经系统反应的药物有异烟肼和乙胺丁醇，可引起周围神经炎，给予维生素B6可以防治。

　　3、肝毒性

　　肝为体内药物代谢的主要器官，特别是口服药物。能引起肝损害的抗菌药主要有唑类抗真菌药和大环内酯类抗生素等。

　　(1)唑类抗真菌药：唑类抗真菌药如氟康唑可引起肝功能改变，一般<5％,停药后一般即可恢复。但酮康唑和依曲康唑都可引起严重肝脏损害(包括肝功衰竭，肝移植甚至死亡)。截止2001年3月，FDA收到24例可能与依曲康唑有关的肝衰竭，包括11例死亡。

　　(2)大环内酯类抗生素

　　大环内酯类抗生素引起肝损伤报告较多的是红霉素，主要由静脉滴注引起。但根据1995年WHO资料报导，来自美国等4个国家的报告，罗红霉素引起肝功能损害达157例。

　　4、抗菌药的心脏毒性

　　抗菌药引起的QT间期延长和尖端扭转型心动过速(Tdp)，已逐渐引起临床医生的重视，在许多病例中，Tdp是自限性的，但有时会转变成室颤，甚至会引起心脏停搏。Tdp和QT间期延长的易患因素包括高钾血症、高镁血症、窦性心动过缓、Ⅱ～Ⅲ级AV阻滞及同时使用P450酶抑制药。可引起Tdp和QT间期延长的抗菌药主要有大环内酯类抗生素以及氟喹诺酮等。

　　(1)氟喹诺酮主要是格帕沙星和司帕沙星，特别是静脉注射。而左氧氟沙星和莫西沙星尚未发现。

　　(2)大环内酯类主要是红霉素(特别是静脉注射)，克拉霉素和螺旋霉素等较少见，但亦可发生。

　　5、血液系统毒性

　　(1)氯霉素可引起再生障碍性贫血和红细胞生成抑制所致的贫血。

　　(2)氯霉素可引起白细胞减少和血小板减少。

　　(3)凝血机制异常：7位羧基的头孢菌素抗生素使ADP诱导的血小板聚集功能障碍，如拉氧头孢等。在头孢菌素中，3位硫甲四氮唑侧链干扰维生素K所参与的羧化反应，所以影响凝血，如拉氧头孢、头孢哌酮和头孢孟多等。

　　二、继发反应(Secondary effict)

　　继发反应是继发于抗菌药物的抗菌作用之后的不良后果。与抗菌药的药理作用相关。抗菌药的继发反应主要有两类。

　　1、抗菌药导致的内毒素释放：

　　在革兰阴性菌感染时应用抗菌药可导致内毒素的释放，其释放量和速度与抗菌药种类和给药速度有关。一般来说β-内酰胺类和喹诺酮类可导致细菌细胞快速溶解致使内毒素快速上升，而氨基糖苷类则引起细菌缓慢死亡，使内毒素缓缓释放。大肠杆菌性脑膜炎的动物实验表明，单次静脉注射头孢噻肟、头孢匹罗、泰能、氯霉素、庆大霉素等均可引起脑脊液中内毒素在2小时内升高2～10倍。适当的联用抗菌药可以减轻内毒素的释放，如头孢呋辛可诱导内毒素大量释放，但加入妥布霉素联合使用则可以明显抑制。

　　2、菌群失调

　　菌群失调或称二重感染，也称菌交替症，是抗菌药物应用过程中出现的新感染。菌群失调包括口腔感染、肠道感染、肺炎、尿路感染、败血症。现以肠道感染为例说明，见下表：

　　抗生素相关性肠道菌群失调的各种表现

　　菌群失调程度 临床表现 病理变化 名 称

　　一度：轻、可逆性，停药后可恢复 轻度腹泻或便秘 肠黏膜轻度充血，无炎症 抗生素相关性腹泻

　　二度：长期、慢性、不能自动恢复 长期慢性腹泻、便秘或其它肠功能紊乱 结肠黏膜有不同程度、大小不等的炎症区 抗生素相关性肠炎

　　三度：极为严重，有称菌交替症。肠菌群全部消失而被某一种细菌如葡萄球菌、白色念珠菌、主要被难辨梭菌代替 腹泻10～20次/天，粪便最多可达数升，有腹胀、腹痛、肠麻痹、严重脱水，全身症状明显，甚至休克 肠黏膜大片发炎、出血、溃疡、坏死、甚至肠穿孔而引起腹膜炎，表面有大片假膜覆盖 假膜性肠炎

　　肠道菌群失调以林可霉素类和广谱β-内酰胺类等抗生素最易引发，主要是由难辨梭菌引起的肠道菌群失调，难辨梭菌产生A、B两种外毒素，以外毒素A有强大的毒性。

　　林可霉素类抗生素引起的假膜性肠炎的治疗：轻症单独停药一般可有效，中等至重症患者在停药并调节水电平衡后无效时，应给予甲硝唑口服250～500mg，一日三次。如复发时，可再用甲硝唑口服，用甲硝唑口服无效时，可改用万古霉素口服，每6小时125～500mg。

　　三、副作用

　　副作用(side effact)：一般是指在常用量范围下，发生的治疗目的以外的效应。副作用在治疗目的需要时可以转化为治疗作用。抗菌药的副作用非常罕见，这是因为抗菌药一般只具备抗菌作用，不同于非抗菌药等同时具备几种药理作用的药物，所以可以转化的情况很罕见。可举的例子极少如：红霉素在发挥抗菌作用的同时，具有胃肠道刺激副作用，而这种副作用在治疗胃轻瘫时可以具有胃肠动力药的作用。

　　抗菌药常见的B型不良反应

　　一、变态反应：药物变态反应可分为Ⅰ～Ⅳ型，现以青霉素引起的变态反应为例。

　　青霉素引起的变态反应类型及特点

　　免疫类型 变态反应型 临床不良反应举例 参与免疫活性成分

　　体液免疫 I速发型 过敏性休克 Ig E，肥大细胞，嗜酸粒细胞

　　荨麻疹

　　II细胞毒型 溶血性贫血 IgG,IgM,补体

　　细胞免疫 III免疫复合物型 血清病型反应 IgG或IgM,IgA，补体，中性粒细胞

　　Ⅳ迟发型 接触性皮炎 淋巴细胞

　　二、家族性异常反应：氯霉素可诱发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏的病人溶血性贫血。这是由于G-6-PD参与红细胞的无氧糖酵解途径，通过还原型谷胱甘肽而保持红细胞的稳定性，G-6-PD缺乏时，红细胞已处于不稳定状态，氯霉素可使还原型谷胱甘肽氧化，因此易于诱发溶血性贫血。具有类似不良反应的抗菌药尚有磺胺药、呋喃类以及小檗碱等。