食管癌的分子靶向治疗(转载)_刘蒲香

食管癌的分子靶向治疗(转载): 发布于 2015-05-21 15:17 来源：刘蒲香医生

食管癌的分子靶向药物治疗进展山东省医学科学院附属医院肿瘤内科刘蒲香

食道癌是人体消化系统中比较常见的恶性疾病，目前临床上治疗这种疾病以根治性手术、辅助化疗、放疗为主要活厅手段，但因不能全部早期发现，半数以上患者已无根治性手术机会。同时由于食管癌病变部位不同而手术方法相同，术后复发、转移比较常见，而对于这样

    食道癌是人体消化系统中比较常见的恶性疾病，目前临床上治疗这种疾病以根治性手术、辅助化疗、放疗为主要活厅手段，但因不能全部早期发现，半数以上患者已无根治性手术机会。同时由于食管癌病变部位不同而手术方法相同，术后复发、转移比较常见，而对于这样的患者二次手术可能性更小，临床大多采用姑息性手术化疗、放疗、生物治疗、中医等内件综合治疗，虽已取得一定疗效，但仍面临巨大挑战。     近年来对于食道癌发病机制的研究已成为一个热点，人们试图在分子水平上对其生物行为有所认识，随着研究的不断深入，食道癌的靶向治疗也有一定的进展z 所谓靶向治疗就是在分子生物学研究基础上，以肿瘤细胞为靶点，对肿瘤细胞具有选择性及特异性的治疗。靶向治疗开创了食道癌临床的新领域。
    一、分子靶向治疗
    (一)表皮生长因子及其抑制剂
　　表皮生长因子(epidermal growth factor receptor， EGFR)是一种跨细胞膜棒蛋白，为酶氨酸激酶(TK)生长因子受体，这种受体在调节细胞生长、分化和存活上有着重要作用。路氨酸激酶受体的过度表达或过度激活在许多肿瘤中均可见到，如EGF或转化生长因子α(TGF一α)结合到EGFR上，就能够通过相应酶氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受体，从而激发细胞内的信号转导连锁反应使DN.- 合成。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面起着极其重要的作用，它的过度表达常与预后差、转移快和生存期短等有关。有研究表明食道癌患者通常EGFR呈现高表达，且与疾病对化疗和放疗的抵抗相关，阻断EGFR可使肿瘤细胞生长停止， EGFR酶氨酸激酶活性可以被药物选择性地从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞外的配体结合位点竞争性地阻断。
　　ZD1839 (Iressa，吉非替尼)是苯胶喳锅瞠琳化合物，一个强有力的EGFR罄氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。经研究发现它可以增加DDP、CBP、Taxol、Dace taxel及ADM等药物的抑瘤效果= 2004年美国临床肿瘤学年会报道了吉非替尼(醋氨酸激酶抑制剂)联合塞来昔布治疗进展性食道癌患者的疗效，该研究评价了口服吉非替尼和CQX-2抑制剂塞来昔布(塞来考昔)对未接受化疗的食道癌患者的疗效和耐受性。参与该项H期临床研究的15例患者中的3例为鳞状细胞癌， 12例为腺癌。除1例因食道癌死亡外，对其余14例进行疗效评价，首次疗效评价在治疗2个月后开始，结果10例 (71%)病情进展， 3例(21 %)稳定，平均随访时间为5.5个月， 1例患者失访。对所有15例患者进行耐受性评价，常见不良反应为痊疮样皮彦， 6例(40%)患者出现1-----2级反应。未见治疗相关的3-----4级不良反应。结论显示，吉非替尼与塞来昔布联用一般耐受性好。由于研究规模较小，尚需要更进一步的研究加以确定。但是该项研究中3例患者病情得到稳定，提示其有可能在食道癌患者的治疗中发挥一定的作用。
　　EMD72000是完全人源化的抗EGFR抗体，对EGFR阳性的实体肿瘤I期临床试验表明具有抗肿瘤活性且具耐受良好， EMD72000联合EOX (表柔比星、奥沙利销、卡培他滨)治疗低位食道癌和胃癌的试验正在进行中。
胃肠间质肿瘤(gastro intestinal stromal tumors， GIST)近年来引起了肿瘤界的广泛关注，最初是1983年由Mazur和Clark描述的。在这之前， GIST被称为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样平滑肌肉瘤。食道近胃底部为食道 GIST好发部位。免疫组化染色CDi17 (C-kit)有大于95%阳性率。CDi17抗原是细胞表面酶氨酸激酶受体( C-kit)胞外功能区的一个抗原决定簇，它的配体是干细胞因子(SCF) 0 SCF激活C-kit后会引起受体的二聚体化、磷酸化，并且开始胞内信号传导途径，引发一系列的细胞调节过程，包括增殖和分化。尽管C-kit表达于几种细胞类型中，包括GIST、ICC、肥大细胞、黑素细胞、造血祖细胞和生殖细胞，但是它很少(即使有也没有这么大量地)表达于其他的肠道纺锤形细胞肿瘤中，比如平滑肌肿瘤和恶性神经黯瘤(Schwann细胞瘤) ，因此可用以鉴别诊断。甲磺酸伊马替尼CImatinbmesylate， ST-571， Glivec，格列卫)是一种α一胶略睫的衍生物，选择性抑制酷氨酸激酶，包括C-kit、BCR-ABL和血小板来源的生长因子 (PDGF)受体。伊马替尼结合于C-kit的胞内酶氨酸激酶的功能区的ATP结合部位，阻断磷酸基因由ATP向蛋白底物酷氨酸残基的转移，从而抑制细胞元序增殖，并使之凋亡。
    (二)血管生成抑制剂
　　血管生成对大多数实体瘤的生长和转移是至关重要的，新近研究发现，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor， VEG F)中的VEGF-C对淋巴管形成具有相对特异性，其与VEGF的受体VEGFR-3 (也称￡1t-4 )构成VEGF-C/ VEGFR-3旁分泌途径与肿瘤淋巴管生成密切相关。同时对59例食道鳞癌手术标本组织采用免疫组化方法检测VEGF-C的表达情况，结果42例为阳性，且与病理分级元显著关联，但与淋巴转移高度相关， VEGF作为配体与VEGFR-3结合，起淋巴生成因子作用，通过激活VEGFR-3刺激血管内皮细胞的有丝分裂，从而促进血管向肿瘤生长。抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法，包括抑制血管生长刺激因子(如血管内皮生长因子)或它们的受体和阻断内皮细胞增生。
已研制的药物有Bevacizumab (Avastin)和内皮抑素endostatin等。Bevaci?zumab (Avastin， rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体。Endosta?tin是一种内源性抗血管生成因子，分离自血管内皮瘤，能特异性抑制血管内皮细胞增生、血管生成和肿瘤生长。
   (三)环氧化酶-2 CCOX-2)抑制剂
　　近年流行病学研究发现，长期服用阿司匹林等非类固醇抗炎药( non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAID)可使食道癌的发生率降低50%r-.J90%。而 NSAID是环氧化酶(COX)的抑制剂。张氏等对食道癌手术切除标本51例(其中高分化鳞癌21例，中分化鳞癌17例，低分化鳞癌13例)进行COX-2基因蛋白表达检测，结果正常上皮细胞表达量较少，而癌旁组织及高分化鳞癌表达量最高，提示COX-2参与食道癌的形成。
　　COX-2引起肿瘤的机制有两种，一种认为COX-2通过抑制细胞凋亡参与肿瘤的发生和发展;另一种认为COX-2使新血管增生，有益于肿瘤生长。有人将COX-2 的cREN转染大鼠肠上皮细胞， RIE-S细胞凋亡能力显著增强，用COX-2特异性抑制剂SC58125可抑制RIE-S的抗凋亡活性。在内皮细胞与肿瘤细胞培养中，细胞高度表达COX-2，并产生PG、前血管生成因子，同时刺激内皮迁移与试管细胞生长，这一结果可被选择性COX-2抑制剂NS398抑制，而对照组无高度表达COX-2。还有实验发现COX-2通过EP受体调节VEGF与肿瘤相关的血管生成。COX-2的高表达与p53.蛋白累积相关， COX-2的过度表达诱导与抗凋亡相关的NF-KB和血管生成因子表达，从而促进肿瘤的发生。
　　Souza等用COX-2特异性抑制剂NS398处理人癌细胞株，发现其明显抑制了肿瘤的生长和增加了凋亡， COX-2抑制剂及其他有关因素结合的治疗已应用于临床，其作用仍然是靶向治疗。

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