大隐静脉是冠状动脉旁路移植术（CABG）中最早使用的旁路血管，目前仍广泛应用于临床。有文献报道，大隐静脉旁路术后1年的通畅率为84％，10年为61％；而乳内动脉的10年通畅率为85％。急性旁路血管衰败主要受技术和血栓形成影响，而晚期的衰败（CABG术后1个月以上）则是内膜增生和随之加速的动脉粥样硬化发展所致。现就静脉移植物内膜增生的发病机制及治疗方法作一综述，为临床提供帮助。

　　内膜增生和静脉移植物再狭窄

　　正常的生理过程中内膜增生发生在动脉导管的关闭过程中，病理过程中内膜增生发生在不同的疾病中。在细胞水平，内膜增生包括平滑肌细胞（VSMC）持续的增殖、迁移，并伴有细胞外基质的沉积，会导致明显的内膜卞病变，最终导致管腔狭窄和血栓形成。内膜增生在CABG、血管成形术、动静脉瘘形成和移植术后发生被称为加速的内膜增生（AIH）。

　　AIH的危险因素包括创伤、血流动力学变化、血管痉挛和缺血，这些因素也是引起静脉移植物再狭窄的根本原因。而晚期静脉旁路血管的堵塞（移植手术5年以上）大都与动脉粥样硬化有关。

　　内膜增生的发病机制

　　内皮是保持血管壁动态平衡的主要调节因素，它可以控制血管张力、血液凝集、白细胞聚集和血管发生等。尽管静止的完整内皮细胞是怎样抑制AIH还未完全阐明，但实验证明，伴或不伴有中层损伤的内皮受损均与AIH的发展相关。机械和物理创伤会导致内皮的剥脱，是CABG后内皮激活的重要刺激因素，AIH的水平直接和内皮剥脱相关。在CABG中，物理创伤主要归咎于术中管腔的扩张、外科吻合的创伤和血流动力学的改变。这些创伤除了与血栓形成有关，还和炎症、VSMC增殖与迁移以及细胞外基质沉积密切相关。基于以上因素，内皮层的再生就显得非常重要。

　　平行作用于血管壁的剪切力也与内膜增生有关。高剪切力梯度会影响静脉旁路内皮的结构和功能。低剪切力和AIH的相关性也有详细的报道。所以，血管需要合适的剪切力和斜率，否则均会发生AIH。

　　内皮细胞主要受剪切力作用，而VSMC主要受血压作用。VSMC细胞膜上有多种受体可以感知外界机械应力的变化，如黏着斑、整合素、细胞连接等可以将机械信号从细胞外转导入细胞内，并启动复杂的信号转导级联反应，导致细胞内的某些功能变化。静脉旁路再狭窄的发生与机械应力密切相关。

　　目前已经证实血管活性产物受血流形态影响，在内皮细胞暴露于剪切力作用下其表达会升高。血流动力学对AIH的影响机制也有相关报道。

　　内膜增生的治疗

　　1、血栓形成和凝血

　　静脉移植术后血小板活化会很快发生，其活化程度与血管受损程度相关，可直接导致血栓形成及早期旁路血管闭塞。阿司匹林是使用时间最长也是最经典的抗血小板药物，能够提高CABG术后1年的通畅率，但临床上有很多患者即便使用了“恰当”剂量的阿司匹林仍会出现早期旁路血管堵塞，称为“阿司匹林抵抗”现象，其机制至今尚不明确。实验证明，阿司匹林并不能抑制内膜增生。

　　氯吡格雷是噻吩并吡啶家族的一员，广泛应用于临床，可以抑制血小板黏附和丝裂信号通路。但也有实验证明，CABG术后氯吡格雷和阿司匹林合用与阿司匹林单独使用相比并不能显著降低内膜增生的程度。因观察时间只有1年，试验结果还有一定争论。

　　2、VSMC增殖和迁移

　　VSMC是新生内膜的主要成分，其增殖和收缩型与分泌型的表型转换是由许多生长因子刺激引起，包括碱性成纤维细胞生长因子（bFCF）、血小板衍生因子（PDGF）、上皮生长因子（EGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等。其中前3者的受体具有酪氨酸激酶活性。在动物模型中，局部给与酪氨酸磷酸化抑制剂（尤其针对PDGF），可使内膜增生的程度明显降低。

　　最近更多的研究集中于信号通路，即联系外部的促有丝分裂刺激物与静脉旁路血管中的VSMC细胞周期病理改变的通路。因此，抑制AIH的治疗水平的提高，需要更深人的理解其在调节VSMC增殖和迁移时的相互作用。

　　磷酸酶-张力蛋白类似物（PTEN）在调节细胞周期方面起着重要的作用、有学者报道，通过PTFN调节PI3K-AKT/PKB信号通路可以治疗CABG后的静脉旁路衰败。

　　完整的细胞外基质可以作为物理障碍及信号通路抑制剂阻止VSMC发生迁移。与VSMC迁移有关的信号分子，以基质金属蛋白酶（MMPs）的研究最为广泛。MMPs的产生受生长因子和炎性细胞因子的双重刺激，其与细胞增殖密切相关。最近有学者报道，用腺病毒载体转染MMP3基因可以有效抑制兔静脉移植物VSMC迁移及内膜增生，有望应用于临床。另外，静脉旁路SMCs中钙依黏连蛋白（CDH11）表达增加，使用抗CDH11抗体或siRNA干扰技术可以抑制其表达，并抑制SMCs的增殖和迁移。

　　VSMC增殖和迁移在血管病理学改变中的重要作用使它成为治疗靶点。研究包括了MAPK抑制剂20在内的许多可以特异性地作用于与VSMC增殖和迁移相关的细胞内和细胞间信号通路的化合物，但目前仍处于研究的初级阶段。

　　雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂，可以抑制机械损伤或免疫反应引起的VSMC增殖和迁移、血管紧张素Ⅱ导致的心肌肥厚，以及肿瘤坏死因子（TNF）-α导致的ICAM-1的表达。在静脉旁路内膜增生的应用主要集中于旁路血管堵塞后这种药物支架的应用。为了减少雷帕霉素全身给药的副作用，人们已经在尝试局部给药。而其他抗增殖药物如紫杉醇、5-氟尿嘧啶（5-FU）、FK778抑制内膜增生的研究均有报道。

　　3、炎症

　　内皮下炎症反应是动脉硬化发病机制的中枢，并被称为再狭窄过程的标志。炎症反应的早期阶段是白细胞聚集。更具体的说，内皮下炎症反应和VSMC功能之间联系紧密，VSMC能够合成许多种生物活性调节因子，调节血管的收缩和舒张以及增殖、凋亡和炎症。

　　抗炎药物治疗AIH的概念比较新颖。实验证明，短期使用地塞米松（术后7天）可以通过减少致炎细胞因子有效地抑制内膜增生，且无伤口愈合不良等并发症。在大鼠实验中，通过病毒转染TGF-β反义基因可以减少内膜增生厚度，减低MCP-1的表达。补体是免疫系统的重要组成部分并参与了炎症反应，通过抗补体受体相关基因y抗体干预C3活性可以减少内膜增生厚度，减轻炎症反应。

　　4、血管外支架

　　1963年，Parsonnet首先报道了血管外支架对静脉旁路的影响。此后大量研究表明，在旁路血管周围放置血管外支架可以减轻血管新生内膜增生，防止静脉旁路粥样硬化的发生，提高静脉旁路的远期通畅率，并在其材料、作用机制及临床应用等方面取得了长足的进展。近几年也有文献报道药物性血管外支架对内膜增生的影响。血管外支架材料包括可降解生物（如生物胶、壳聚糖）、高分子复合材料、放射件合金等；其作用机制包括促进外膜血管增生、减少细胞因子及生长因子的释放、促进VSMC向外膜迁移以及抑制神经重组等。此外，还有研究证明，无论是直径4mm、6mm还是8mm的血管外支架，都对内膜增生的抑制产生大致相同的作用。

　　5、其他治疗

　　一氧化氮（NO）具有抗血栓形成、扩张血管和抗增殖的特性；eNOS是一种能促进NO合成的生化酶。移植早期，NO在静脉旁路的表达下降，导致内膜增生、Rho/Rho-kinase信号通路可以负向调节eNOS，从而干预内膜增生。动物实验表明，eNOS基因转染、Rho-kinase抑制剂、L-精氨酸以及他汀类药物等均可以有效抑制内膜增生。最近的一项大鼠静脉移植实验表明，移植前将静脉旁路血管在体外经含CO的乳酸盐浸泡也可以达到抑制内膜增生的作用，其作用机制可能是通过激活低氧诱导因子-1从而增加血管内皮生长因子表达。

　　结论

　　目前，静脉移植物再狭窄仍然是冠脉外科的一大难题。尽管通过诸如天然旁路血管的基因丁程等新技术的应用，在减少移植物衰败方面取得了很大的进步，但这个问题仍末完全解决。我们必须继续寻找一种更有效的治疗方法来减少或预防新生内膜的形成。相信通过对再狭窄方面复杂的细胞分子机制进行深入理解，以及不断寻找合适的给药途径，这一难题定将解决，前景值得期待。