多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)在妇科月经失调中的比例,从临床来看,越来越高。青春期妇女月经失调,更年期部分妇女月经失调,育龄妇女等均可看到PCOS病例。许多患者以不孕或月经失调为主诉就诊。
在临床工作中,由于较多诊治本类病证,因此对本病的病理生理及诊治方法进行整理,希望能提高患者对本病的认识程度。
1、PCOS病理生理:
①高雄激素血症:
②胰岛素拒抗或高胰岛素血症:
③无排卵
GnRH持续高张分泌―》LH高振幅高频率分泌―》LH/FSH》2或3以上。
④卵巢病理:双侧卵巢多个卵泡发育―》不破裂而黄素化、被膜增厚―》内膜因雌酮刺激―》增生、腺囊、腺瘤或不规则增生,甚至发生子宫内膜癌。
卵泡的发育、成熟及排卵是一个复杂过程。卵巢局部自分泌和旁分泌调节因子如类固醇激素及其受体合成、各类细胞因子(TNFα、IL-1、INFγ等)、生长因子及其受体(IGFs、EGF、VEGF、TGFβ等)、抑制素(INF)、激活素(ACT)及泌乳素、基质(ECM)及溶解酶(MMPs)和纤溶激活(tPA/PAI)、炎性趋化、前列腺素(PG)等与性腺轴激素及其受体一起,共同构成影响排卵的复杂网络,其中任一环节发生异常,均可能导致卵泡发育异常及排卵失败。
卵泡发育障碍及无排卵是PCOS患者生殖功能障碍的核心特征,PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是卵泡募集数量过多,卵泡选择及优势化受阻,卵泡发育停滞,导致无排卵。可见卵巢表面平滑、白膜增厚,白膜下见许多不同程度的卵泡及闭锁卵泡,偶见白体。卵巢白膜明显胶原化,形成胶原纤维素宽带,此种胶原纤维较正常粗,呈板层状包绕卵巢,最终发生无排卵。这一病理结局与内分泌紊乱、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、高雄激素血症,以及可能受这些因素调控下的卵巢局部调节因子、卵巢颗粒细胞与卵泡膜细胞功能异常相关。
PCOS垂体促性腺激素分泌异常,表现为LH相对升高,FSH相对稍低或正常,二者比例增高,继发性引起卵巢和肾上腺合成过多的雄激素。胰岛素抵抗及伴发的高胰岛素血症是许多肥胖和非肥胖PCOS女性的一个显著表现,胰岛素抵抗可能在PCOS发病中起着早期和中心作用,这一现象在青春期患雄激素增多症的女孩中尤为突出;胰岛素通过自身受体增强卵巢和肾上腺甾体激素(特别是雄激素)合成;并可增加垂体LH的释放;增强胰岛素抑制肝脏合成SHBG(性激素结合球蛋白),使循环SHBG浓度下降,游离睾酮浓度升高,放大雄激素血症的作用,而且血清SHBG的明显下降几乎是各种原因引起胰岛素抵抗的一个显著标志;高胰岛素血症引起颗粒细胞功能异常引起优势卵泡形成障碍而无排卵。高雄激素血症在卵巢可使基质增生卵巢被膜增厚,并加速卵泡闭锁,在肝脏抑制SHBG合成,使睾酮和雄烯二酮在外周向双氢睾酮和雌酮转化增多,一方面导致女性痤疮和多毛,另一方面无周期性雌酮刺激,通过反馈进一步加剧性腺轴激素分泌紊乱,LH/FSH比例失调。PCOS肥胖与胰岛素抵抗及高胰岛素血症、高雄激素血症有一定关系,但确切的互动或先后关系仍待阐明。但研究证明,PCOS肥胖可上述SHBG途径放大雄激素效应;脂肪组织加强芳香化为雌酮过程,进一步引起性腺轴激素紊乱及子宫内膜增生过长,甚至发生内膜癌变;肥胖又导致高甘油三酯血症和极低密度脂蛋白胆固醇血症,加剧脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化形成;部分病人降低体重可以改善排卵。由此可见,PCOS各种病理相互联贯,形成恶性循环,最终导致PCOS一系临床表现及并发症,也导致治疗困难和复杂化。
2、卵巢病理改变
卵巢及子宫内膜亦呈典型的病理改变,①双侧卵巢囊性增大,②包膜增厚,镜下可见由几层颗粒细胞或卵泡膜细胞覆盖的囊性卵泡,③泡内无黄体且间质黄素化;④子宫内膜因雌激素水平及持续时间的不同,而表现为增生期,囊腺型或腺瘤型增生过长,甚至合并子宫内膜癌。
3、临床表现
⑴月经失调:月经稀发、月经量少甚至闭经,少数也有表现为月经过多者。
⑵多毛和肥胖:常相伴发生,其毛发分布有如男性化倾向,如上唇、乳头旁,腹中线、肛门周围及四肢等部位毛发增多,阴毛粗浓而黑。
⑶不孕:因月经失调和无排卵所致。偶有排卵或黄体不健,若能怀孕,极易流产。
⑷卵巢增大:双侧对称性多囊性增大2~4倍,或为子宫体积的1/3~1/4为多囊性。20%~30%不增大。
⑸妇科检查:外阴毛发较长而浓密,可布及肛周、下腹部及腹中线。
⑹合并症:
①子宫内膜癌:小于等于40岁之内膜癌患者中19~25%合并PCOS,14%PCOS在14年内进展为内膜癌。
②30~40%合并高泌乳素血症。
③合并绝对性(完全性)胰岛素拒抗综合征及高胰岛素血症。除具有PCOS症状体征外,还特征性地存在黑色素棘皮瘤(acanthosis ni-gricans),即于颈后部,腋部皮肤棕黑色色素沉着症(A型、B型)系由于胰岛素受体缺陷所致。
4、治疗
⑴促排卵治疗:及早受孕是治疗本病的关键,但临床上有些病例产后仍然再次出现PCOS症状。促排卵治疗方法很多,可简至繁,逐渐深入,并注意卵巢过度刺激征等副反应。
⑵中医药调经论治:中医药治疗本病疗效是肯定的,但一定要有耐心,调经论治的方法各地医生可能不同,但恢复规则月经、周期性排卵、受孕成功等等是治疗的目的和结果。
⑶中西医结合治疗:这是常采用的治疗方法,也是提高疗效的非常有效的办法。中医药调经以治本,恢复卵巢排卵,达到降低胰岛素、雄激素水平,内分泌代谢恢复正常为止;西医药主要采用促排卵、改善胰岛素抵抗、降低催乳素或雄激素水平,提高促排卵成功率,减少并发症发生等。中西医结合治疗本病是目前最好的方法。
⑷手术治疗:目的也是恢复内分泌的正常调节节律,达到恢复排卵为目的。但手术后的卵巢纤维化问题须要重视。
⑸耐心和正确的治疗方法,是治愈本病的基础。
5、体会
我们在基础研究、临床研究以及临床工作中,对于PCOS等病证积累了较多诊治经验,有一些病例病情较浅,通过中西医结合的方法,促排卵或调节内分泌治疗,疗效显著,相对较为简单。部分病例顽固,经久不愈,对促排卵治疗反应不好,这种病例,则需要较长时间的中药调理,然后再配合促排卵治疗,或较长时期的卵巢静息,再给予促排卵治疗,效果更明显;中医药治疗很重要,因为基于辨证施治的中药是以或补肾养精、或健脾和胃益气养血、或舒肝解郁调理气机、或燥湿利水,配以活血化瘀,或除痰通络,或阴阳双补等方药,缓和的恢复内分泌功能,对于PCOS的最终治愈,起到很重要作用。
中西医结合的方法,在PCOS治疗中具有独特意义,不容忽视,不可替代。
多囊卵巢综合征是一个复杂疾病,个体之间存在较多差异,表现形式多样。调经和改善卵巢和内分泌功能是治的核心。良好的心态,积极的配合,细致的交流,当对于病理生理状态或中医证候的判断越准确、越深入,则效果也会更好一些。疾病很多方面、表现往往是相互联系,如前列腺素系统,内分泌与代谢,炎症-凝血网络,炎症与胰岛素拒抗,炎症与纤维化或卵巢敏感性下降,芳香化酶系统等,甚至消化功能等身体各个方面或各类症状表现之间,都会存在一些联系,这种联系,西医学称之为病理生理状态,中医学称之为证候,将中医药和西医药相参,准确的把握病况,越深入越好,特别是分子或因子网络的相互联系,可以与中医证候链建立奇妙关联。据纵横多方面,审慎的制定方案,做到明确,有序,治疗时就会更加规范,更接近科学而减少盲目。无论医生多么深入,与疾病的复杂程度相比,仍然是远远不够的。因此,治疗总是一个缓慢过程。
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