克拉霉素不宜联用他汀类药物

　　根据一项基于人群的队列研究所示，为老年人联合处方克拉霉素(或红霉素)与经细胞色素P450同工酶3A4(CYP3A4)代谢的他汀类药物时，会增加服用者出现他汀类药物毒性的风险。

　　2013年6月17日，《内科医学年鉴》(Ann Intern Med)杂志在线发表了来自加拿大安大略省伦敦健康科学中心、伦敦肾脏临床研究单位的阿米蒂・M・帕特尔博士及其同事的上述研究结果。同日，来自美国康涅狄格州哈特福德医院的保罗・汤普森博士告诉Medscape医学新闻记者说：“尽管绝对风险增加很小，但人们要为一个正在使用他汀类药物的人处方“××霉素”类药物时，还是应该保持谨慎”。汤普森博士是哈特福德医院心内科的主任，其没有参与上述研究。

　　研究背景及概况：

　　他汀类药物主要用于血脂异常及心血管疾病的防治，每年被处方服用者数以百万计。尽管总体而言，其具有良好的安全性，但美国食品和药品管理局已发出警告，要求人们注意常用的他汀类药物与用于HIV感染和肝炎治疗的抗病毒药物之间潜在的相互作用。此外，与阿奇霉素不同，克拉霉素和红霉素可抑制CYP3A4，而且这种抑制可导致那些经由CYP3A4代谢的他汀类药物血药浓度增加。

　　上述研究的共同作者、同样来自伦敦健康科学中心的阿米蒂・X・加格博士在一个新闻发布会上介绍说：“他汀类药物是北美地区处方最多的一类药物，其与大环内酯类抗生素被联合处方的情况，到现在为止仍很常见。而这种联合间潜在药物相互作用的临床、及其以人口为基础的作用后果，目前仍不清楚。”正是为了加深对这一问题的认识，他们才进行了该项研究。

　　该研究的主要对象为：安大略省2003到2010年间年龄超过了65岁的、连续的他汀类药物使用者。研究者评估了这些人在联用克拉霉素(n=72591)、或红霉素(N=3267)后，他汀类药物毒性的发生率;并将其与那些联用了阿奇霉素(N=68478)的他汀类药物使用者进行了对比。研究的主要终点是：上述研究对象在应用抗生素处方后30天内因横纹肌溶解症而住院的状况。

　　研究显示：在该研究中最常被处方的他汀类药物是阿托伐他汀(占到73％)，其次是辛伐他汀和洛伐他汀。与阿奇霉素相比，克拉霉素或红霉素与他汀类药物联用与其更高的因横纹肌溶解症而住院的风险相关。其绝对风险增加值为0.02％，相对危险度(RR)为2.17。此外，与阿奇霉素相比，联用克拉霉素或红霉素者的急性肾损伤风险及其全因死亡率也有增加。

　　　　研究的局限性及其意义

　　汤普森博士介绍说：“该研究的主要优点在于其研究规模的大小;而主要的不足则为，研究的对照组是阿奇霉素，这就意味着研究者推定了用药风险的增加是由于CYP代谢改变所致。所以，该研究应该有一个非药物对照组。”

　　在回顾了上述研究之后，内外全科医学士塔拉.A.柯立芝告诉Medscape医学新闻说：“虽然终末期肾功能衰竭的患者被排除在外，但在该研究人群中，有关糖尿病患者出现此类副作用的数据将很有用处，因为这些人出现他汀类药物所致横纹肌溶解症的风险也很大”。柯立芝供职于英国格拉斯哥皇家医院肾病科，是英国国民医疗服务制度的肾脏病专家。

　　正如研究作者所承认的那样，该研究的其它不足包括：①研究设计属于观察性研究;②研究结果可能不适用于非老年人;③没能对受试个体与每一种经CYP3A4代谢的他汀类药物的相互作用，做出有意义的评估;④由于诊断指标的敏感性差，研究可能低估了横纹肌溶解症绝对风险的增加等。

　　该研究的主要作者帕特尔博士说：“尽管这种因药物间相互作用所导致的住院，仅在安大略省就有数百例，但它还是可以预防的。我们的研究结果为这些常用的处方药提供了重要的安全信息…，即：当为上述他汀类药使用者处方克拉霉素或红霉素时，应考虑相应的预防措施，例如，在抗生素治疗期间停用他汀类药物、加强对使用者不良事件的监测、或者使用与这些他汀类药无相互作用的抗生素等。”

　　该研究作者建议：应使用计算机软件和免费的在线药物相互作用程序，以增加老年人在接受多药治疗时用药的整体安全性;并应通过多学科协作，对药物间不良的相互作用进行早期预防。而汤普森博士则认为：除此之外，还应有更多的类似研究，以验证上述研究的的结果”。

　　　小结

　　针对上述研究，柯立芝博士总结说：“尽管没有人会否认他汀类药物的巨大健康收益，但此类药物在人群中如此大规模使用的事实，要求处方医生在为患者添加新的药物时应特别谨慎。虽然早在10年前，美国药品管理局即发布了第一个有关他汀类药物应用的药物警戒警告;美国心脏病学院/美国心脏协会/国家心、肺和血液研究所也联合发布了相关的临床咨询声明，但他汀类药物与克拉霉素(或红霉素)联合处方的现象至今依然存在，这不禁会让人感到失望。而该研究显示上述联用现象随时间的推移有所下降，则令人稍感安慰。