疾病简介

　　血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一组罕见的微血管血栓-出血综合征，可由多种不同性质的因素或疾病引起，病原学为异质性。10余年前报道的年发病率为3.7/1 000 000，近期资料表明呈上升的趋势,大约在2~8/1 000 000。我国目前尚未见大系列的流行病学统计资料。

　　患者多见于成人，特别是中年女性，且好发于育龄期。临床上根据临床表现可分为急性、慢性及复发性。根据病因可分为遗传性和获得性。遗传性TTP发病率极低。获得性TTP因有无明显诱因分为原发性与继发性，原发性无特殊病因可寻,病情易反复发作，多数病例属此型；继发性有特定的病因，近年发病率有增加趋势，其原发病常为感染、癌症、妊娠、药物、骨髓移植、结缔组织病等。

　　发病机制

　　TTP主要波及终末小动脉与毛细血管，该处出现了主要由血小板组成的透明血栓，其中含有vWF及极少量的纤维蛋白原、纤维蛋白。血栓形成的确切机制还不完全清楚，可能与以下因素有关。

　　1、异常的von Willbrand因子（血管性血友病因子，vWF）形成及vWF裂解蛋白酶（vWFcp）缺乏或活性缺陷。目前认为在TTP的疾病过程中，vWF异常及vWFcp的缺乏及活性缺陷是本病发病的中心问题，是血小板血栓形成的主要原因。

　　2、异常的vWF因子形成：致病因素损害血管内皮,血管在高剪切力的作用下，损伤的内皮可以短期内大量释放vWF突变体，这些突变体在循环中形成大分子多聚体（ULvWFM），其长度大于血小板的直径，且与血小板膜表面的vWF受体GPIb/IX/V及GPIIb/IIIa具有更高的结合能力,在微循环液体的高剪切力下起到链接的作用，介导血小板的黏附与聚集，形成微血栓。微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血，而且沉积后造成微血管狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞变形、损伤甚至破碎，发生微血管病性溶血性贫血，微血管的狭窄还会影响血液供应，造成所累及的组织器官的功能障碍与损害。

　　3、vWF裂解蛋白酶（vWFcp）：正常情况下vWFcp可以裂解超大分子vWF（ULvWF），从而阻止ULvWF进入血液循环。最近已经证实这种蛋白酶属于ADAMTS家族中成员ADAMTS13，是一种锌和钙依赖性蛋白酶，有精氨酸甘氨酸天冬氨酸顺序(RGD)，其基因位于9q34，主要由肝脏产生。ADAMTS13可以结合在内皮细胞表面，ULvWF可以在内皮细胞表面被ADAMTS13裂解。另外，TSP1是近年被证实的另一种降解酶。最近人们发现,TTP患者血浆中有ULvWF，但缺乏一种裂解vWF的酶,即vWF裂解蛋白酶(vWFcp)。TSP1在各类TTP发病中均减低，但是否是TTP发病的契机尚待研究。家族性TTP患者血浆中缺乏vWFcp；在家族性TTP患者的研究中进一步证实TTP患者存在vWFcp基因缺陷。当vWFCP缺乏，ULvWF不能分解，导致疾病的发生和发展。但研究也发现先天性蛋白酶缺陷的患者并不一定发病,而部分患者则有可能于妊娠期发病，这也提示了单纯蛋白酶的缺陷可能参与了TTP的发病过程,但并不是引起TTP的决定性因素。

　　4、vWF裂解蛋白酶活性缺陷：在获得性TTP患者体内,vWFcp可以正常，研究发现患者血浆中存在vWFcp的自身抗体(IgG)，或者其抑制物，中和或抑制了vWFcp的活性,促进循环中血小板形成微血栓,导致发病。病情缓解后，vWFcp活性可恢复正常。单纯裂解蛋白酶缺陷不是引起TTP的决定性因素。而血管内皮细胞损伤导致ULvWF的过多释放， 此时vWFcp缺乏、相对不足或活性缺陷不能将ULvWF裂解为小分子，导致微血栓形成，才是导致发病的共同原因。

　　5、血管内皮细胞损伤  血管内皮细胞是机体维持凝血抗凝系统平衡的重要组成单位，一些致病因素（感染或炎症、免疫异常、妊娠、药物及遗传异常等）造成系统性血管内皮细胞损伤还从其他方面参与了该病的发病过程。①血小板在损伤处聚集，并使纤维蛋白局部沉积,从而形成纤维蛋白丝网,血流中的红细胞和血小板受到纤维蛋白丝网的机械冲撞而破裂。②近年来Mitra等 ［10］发现患者血浆可以引起内皮细胞凋亡，Dang等［11］也证实了患者脾的微血管内皮细胞有凋亡现象，提示血管内皮细胞的凋亡与发病可能也有关。③AECA是内皮细胞损伤的标志,其增高常见于免疫相关疾病，在各种TTP中均有增高，对TTP的发病可能有意义。

　　6、血小板聚集因子增多及抗血小板聚集因子缺乏  ①已发现TTP患者血中存在的一些因子如血小板聚集因子37kD蛋白、calpain、cathepain等均有促成血小板聚集的作用。②患者体内组织纤溶酶原激活物(tPA)活性降低,同时存在高水平的组织纤溶酶原激活物的抑制物(PAI1),使得损伤局部纤维蛋白降解减少,微血栓形成。③血管内皮细胞可合成前列环素（PGI2），正常情况下,可抑制血小板黏附、聚集。有作者报道在TTP患者PGI2水平明显降低,使得血小板聚集、黏附作用加强,从而促进血小板在受损的毛细血管壁沉积而发病。

　　7、遗传因素  遗传性TTP发病率极低，目前人们对它的认识主要有: ①外周血有超大分子量vWF;②ADAMTS13基因存在缺陷,患者活性<5％,血中不存在该酶的抑制物,父母该酶活性下降。

　　其他  参与发病的可能还有抗微血管内皮细胞或抗血小板抗体的作用。

　　病理改变：

　　典型病理改变为小血管中广泛透明血栓形成,致使小血管阻塞,引起相应供血组织、器官缺血性改变。血浆置换治疗仍为首选的治疗方法。多数患者起病急骤,病情凶险,早期死亡率高，但如诊断及治疗及时，能明显的改善预后。近年来,TTP的发病机制、诊断及治疗取得了较大进展,以下介绍这几方面的近况，以提高对本病的认识。

　　患者表现：

　　TTP多发生于年轻人，但任何年龄都可发病，中位发病年龄在26～46岁，女性发病率高于男性（女:男=3:2）。起病急骤，少数起病比较缓慢，可有肌肉和关节疼等前期症状。典型临床常表现为“三联征”：微血管性溶血性贫血（100％）、进行性血小板减少（100％）、神经系统异常（63％）或“五联征”：三联征加上发热（24％）及肾脏损害（59％）。

　　出血主要是血小板减少所致。表现为皮肤淤斑、淤点，其他如鼻出血、胃肠道出血、血尿、视网膜出血等，患者可发生严重溶血，出血皮肤黄染等。

　　神经系统异常可有头疼、意识不清、神志模糊、谵妄、昏迷等；

　　肾脏病变可以表现为蛋白尿、血尿以及肾功能衰竭等；

　　另外部分患者可出现下腹部疼痛、心肌缺血、心跳骤停或者呼吸衰竭等。

　　临床诊断

　　目前临床上TTP诊断还没有“金标准”，早期并非5联征同时出现，而当5联征全部出现时，疾病已经致命性加剧。鉴于本病血浆置换的紧迫性和早期治疗对预后的影响,目前认为只要有血管内溶血性贫血和血小板减少，临床上无其他症状和体征即可诊断,但必须排除其他原因引起的血小板减少性紫癜如特发性血小板减少性紫癜、Evens综合征、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、DIC、溶血尿毒综合征。因此血涂片观察有无红细胞碎片很重要，近期临床实践表明,病人只要有血小板减少症,裂红细胞症,异常增高的乳酸脱氢酶就足以诊断TTP。病理活检发现小动脉和毛细血管中的均质性透明血栓有助于诊断。近来认为,检测血浆中vWFcp活性也有助于TTP的诊断，并可用于监测疾病复发。

　　患者的治疗：

　　近年来对该病发病机制认识的提高,也促进了治疗的发展，现主要采取以下治疗手段。

　　一、血浆置换  血浆置换(PE)为当前本病的首选与主要治疗。本疗法自20世纪60年代前后开始开展，取得了显著的疗效，病人的死亡率明显下降。PE应在就诊24 h内安排,过长时间的延搁可导致治疗失败，如果肾功能、意识障碍或昏迷应立即启用PE治疗,否则对转归和总生存率不利。如24 h内患者不能得到血浆置换治疗,应先采取血浆输注（PI）［至少25ml/（kg?d）治疗，同时准备进行血浆置换。死亡病例的一半发生在发病的头一周内。血浆置换疗效迅速，快者可在交换后几分钟内见效，一般一周内均可见效，3周内可完全缓解，但其机制不完全清楚。

　　其有效作用的机制可能为:

　　①清除了血浆中的致病物质，如ULvWFM、vWcp抗体及抑制物、血小板聚集因子等。

　　②补充血浆中缺乏的物质：如小分子量vWF、vWFcp、PGI2等。

　　③本疗法所用的血浆量远比单纯输注血浆大，也可能为疗效优越的原因。

　　④其他：如抑制vWF释放、抑制内皮细胞凋亡等。

　　具体治疗方案尚未统一，推荐方案为血浆置换量30~40ml/（kg?d）,替代血浆以新鲜冷冻血浆为宜,1次/天,直至血小板恢复,血红蛋白稳定,血清乳酸脱氢酶水平正常,然后逐渐减少置换量直至停止。美国输血协会(AABB)推荐每日进行血浆置换,直至血小板计数达到150×109/L以上2~3 d。若无条件马上进行血浆置换,可以进行输血浆疗法,推荐用量为15~30ml/(kg?d)。对于遗传性TTP的治疗主要以定期(3~4周)预防性输注新鲜冰冻血浆为主。

　　血浆置换时可供选用的补充物有以下几种：①新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma,FFP)，最常用。②血浆冷上清：FFP中含有大分子的vWF多聚体,因此,应用去除vWF大分子多聚体、纤原及纤维连接蛋白的血浆冷上清治疗TTP患者可能更为有效。③5％的白蛋白：有人建议交换的前半程用此可能优于单用FFP。④Moake等将经过有机溶剂及去污剂处理的血浆(SDTP)治疗TTP，由于灭活了病毒,而且去除了一部分大分子量的vWF,可能更为安全、有效。其并发症多与静脉插管有关。

　　PE的不良反应包括:①导管相关的并发症,为气胸、出血、感染和血栓形成。②血浆相关的并发症:a变态反应引起的,如低氧血症、低血压、血清病、荨麻疹;b碱中毒,表现为手足抽搐、恶心、呕吐及腹泻等;c血容量丢失,表现为低血压、晕厥等;d感染,由输血传播病毒引起。血小板计数与LDH为监测疗效最敏感的客观指标。

　　二、免疫疗法  通常作为辅助治疗，常与血浆置换合用。①糖皮质激素:糖皮质激素对TTP疗效不明确。目前没有研究表明糖皮质激素联合血浆置换治疗是否优于单独血浆置换，对使用的剂量和模式也没有统一的认识。研究表明,由循环中抑制性抗体亚型所致的继发性蛋白酶功能缺陷是TTP发病的一个重要因素，从这点看来,对每个患者均给予糖皮质激素抑制vWFcp抗体治疗是合理的。治疗期间应尽量避免其副作用。推荐剂量为075 mg/kg,静脉注射,或泼尼松10 mg/kg口服，12 h给药一次。②葡萄球菌A蛋白柱免疫吸附疗法：单用PE治疗无效的TTP患者可采用葡萄球菌A蛋白柱(PROSORBA柱)进行免疫吸附治疗作为补救性治疗,已有获得成功的报道。其有效机制被认为是其可选择性吸附清除血浆中的致病抗体、免疫复合物(CIC)及病毒等,达到纠正或调节机体免疫功能的效果。有人认为其适用于产生抗体或CIC的恶性肿瘤、自身免疫病及部分血液系统疾患。常见不良反应发生率约为25％,有发热、寒战、关节痛、皮疹、恶心、心动过速、呼吸道症状及血压改变等。一般经处理均可逆转。③脾切除术：疗效不确切。疗效机制可能与有助于消除vWF裂解蛋白酶的自身抗体、消除vWF与血小板结合场所等有关。仅偶试用于顽固、复发病例，多与其他治疗合并应用。

　　三、抗凝及抗血小板聚集药  在临床应用中存在争议，①可根据抗凝指标选择以下药物：a肝素:剂量按100 U/kg,溶于10％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液100 ml中静脉滴注;或采用低分子肝素静脉滴注或皮下注射，剂量按80 IU/kg,1次/天;b尿激酶:首次负荷量为6万U,以后每日维持量为首次负荷量的一半。②抗血小板聚集的药物：a阿司匹林和双嘧达莫:前者为一种环氧化酶抑制剂,后者可以抑制磷酸二酯酶,提高血浆cAMP水平。BobbioPallavicini等的观察结果表明,如果给药后患者出血症状没有加重,联合口服阿司匹林［10　mg/（kg?d)］和双嘧达莫［3　mg/（kg?d）］可以降低急性TTP患者的病死率。b噻氯匹定:可以抑制ADP诱导的血小板聚集及其与纤溶酶原结合。近来的研究更倾向于将它作为一种缓解后的维持治疗药物，服用噻氯匹定的患者疾病复发率为6.3％,而未服用该药的患者复发率达21.4％［19］。但是,部分非TTP患者在服用该药的过程中发生了TTP,并在患者体内检出了vWFcp的抑制性抗体，2/3为60岁以上的男性,其中72％为预防卒中而接受噻氯匹定治疗者，其机制尚不明了,可能是由于噻氯匹定在代谢后活性发生了变化而诱发TTP，所以,在选择应用噻氯匹定时要慎重。c前列环素:是一类作用于受损血管部位的天然血小板活化和聚集抑制剂，早期发现,患者血浆中PGI2和6酮2PGF1A水平下降,可能涉及TTP的发病过程,有研究表明早期输注可减少微血管性溶血，应用过晚则没有明显疗效。

　　四、其他治疗：对于难治性TTP有采用环孢素、长春新碱(1mg,每隔3~4 d 1次,应用4次;或2 mg,静滴,1周1次,应用4次)、联合化疗(如CHOP)、自体造血干细胞移植等治疗，均有获得成功的报道。最近，抗B淋巴细胞CD20单抗应用于治疗难治性或复发性TTP也有成功报道。另外还有应用大剂量维生素E治疗取得完全缓解的病例。但大剂量丙种球蛋白静脉输注未见有效报道。另外个案报道认为,输血小板后病情会突然恶化,并且尸检观察表明血小板聚集是造成死亡的主要原因，但是,初步的资料表明,许多怀疑TTP的患者开始血浆置换之前已经接受了血小板输注,很少有不良的结果，因此,当出现大面积出血时不应限制输血小板。对于继发性病例的治疗，除选用上述治疗措施外，特别应该强调原发情况的矫正。对于有后遗症的患者应给予对症及支持治疗等等。

　　预后问题：TTP患者预后差，病程短，不及时治疗病死率80％～90％，采用血浆置换及联合其他有效治疗后，病死率降低为10％～20％。可持续完全恢复，有的可在缓解后1个月、数个月或者是数年后复发，极少数呈持续病程。有研究表明：ADAMTS-13活性重度减低、存在免疫抑制物的患者比中轻度减低、未检出免疫移植物的患者预后好。