药物性肝损伤是结核病正规化疗过程中最为常见而严重的不良反应之一。据统计，10％～30％结核病化疗患者可出现肝损伤，占所有药物性肝损伤的8％～13％。抗结核药物的肝脏毒性机制目前仍未完全清楚，依据药物产生的肝脏疾患的可预计性,可以将抗结核药分为量效关系密切型和量效关系不密切型两大类。

　　量效关系密切型(所谓的中毒型):即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量密切相关,如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫异菸胺、丙硫异菸胺有明显量效关系。这些药物的肝细胞毒性主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直接损害和间接损伤。

　　直接损害是药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变形,如异烟肼在肝内通过N2乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼,随后乙酰化异烟肼在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼,后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质( reactive intermediate) ,再与细胞蛋白结合导致肝细胞变形和坏死。

　　代谢过程中生成低分子自由基,也可诱导脂质过氧化反应,引起药物性肝炎。间接损伤是其代谢产物及其本体干扰或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能,从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍,如吡嗪酰胺通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞质膜或亚微细胞器受损,导致细胞的完整性丧失,进而肝细胞发生变性和坏死。

　　利福平属大分子药物,主要经胆汁排泄,其胆汁中浓度可为血浆的2 000 倍,它主要干扰胆红质和葡糖醛酸结合和排泄,而致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。

　　其中药物的相互作用不容忽视,药物在肝内代谢通常要经过两个步骤,第一步包括氧化、还原或水解过程;第二步为结合过程,结合反应至少包括四种主要化学作用,即葡糖醛酸化、硫酸盐化、谷胱甘肽结合和乙酰化,异烟肼、利福平、对氨基水杨酸钠在肝内代谢时均需乙酰化转移酶,代谢形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的竞争,如对氨基水杨酸钠可降低异烟肼乙酰化速度,增加异烟肼肝脏毒性。

　　利福平是肝微粒体酶诱导剂,可增加其活性,加快异烟肼代谢,增加异烟肼毒性 。

　　量效关系不密切型(所谓过敏型):即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量无密切关系。此型主要为药物过敏及特异质反应。小剂量异烟肼、吡嗪酰胺、利福平引起肝损伤也有报道,肝活检时可见汇管区和小叶内有嗜酸性粒细胞浸润或(和) 肉芽肿形成,且见到胆栓等肝内胆汁淤积现象。

　　肝内胆汁淤积的免疫学研究提示,药物性肝内胆汁淤滞是免疫学机制诱导的。其活性因子是一种淋巴因子,被命名为促胆汁淤滞因子(cholestatic factor) ,此因子已由肝活检得到证实,它参与免疫性肝损伤,可使含有微丝的胆汁排泄结构发生障碍。

　　多数学者认为对氨基水杨酸钠所致肝损害属于过敏性,因对氨基水杨酸钠所致黄疸、肝损害常在高热、皮疹之后出现,并伴有过敏性肺浸润、关节痛等多种过敏反应,是因对氨基水杨酸钠可能与载体蛋白结合而成为抗原,引起细胞免疫反应损伤肝脏。利福平可引起多种类型超敏反应,于间歇、大剂量用药病例中血清中多数可测到利福平抗体,症状为药疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等,其中IV 型超敏反应可导致肝细胞损伤。

　　抗结核药导致严重肝损伤的危险因素有：高龄、嗜酒、营养不良、遗传因素、个体差异、免疫状态、HBV携带、既往肝病病史等。所致肝损伤多发生在治疗的第1～8周，发生肝损伤的患者大多无症状，只是在做肝功能检查时发现异常。少数患者可出现肝炎的典型表现，如恶心、厌油、乏力、黄疸、肝脏肿大、肝区痛等。

　　抗结核药致轻度肝损伤时，可不停抗结核药，加保肝药物治疗，一般肝功能都能恢复正常。抗结核药致中度肝损伤时，中等程度的可逆性转氨酶升高的发生率约为15％～30％，停药可能增加分枝杆菌耐药性，无明显临床症状者，可暂不停药，在保肝治疗下密切观察病情，短期复查肝功能。

　　抗结核药致重度肝损伤，需及时停用抗结核药物，否则可导致不可逆的肝损伤。轻中度肝损伤复查肝功能后，如不能好转应及时停药;如肝损伤伴持续恶心、呕吐、乏力、黄疸应停药，如肝损伤伴全身变态反应如发热、皮疹、关节炎嗜酸性粒细胞增高时很可能为过敏性肝损伤，应立即停药。

　　需要指出的是转氨酶升高的程度与肝毒性反应的严重性之间尚无确切关系，轻微的肝损伤有可能成为严重肝损伤的初起表现。因此，是否停止抗结核药治疗常取决于医师的临床经验和患者的临床表现。如果确定引起肝损伤的药物后，该药不应再使用。必要时需调整化疗方案。

　　可换用肝毒性较小的二线抗结核药物如喹诺酮类、对氨基水杨酸钠和丁胺卡那霉素等。其次给予肝支持疗法，患者应卧床休息，补充葡萄糖、B族维生素、清蛋白、肌苷，有出血倾向者可加用维生素K、输血或血浆。保证足够热量，维持水、电解质和酸碱平衡，保持内环境稳定。转氨酶高时降酶治疗，可给予门冬氨酸钾镁、肝泰乐、凯西莱、西利宾胺、联苯双酯、甘利欣、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素等。

　　选用适当解毒药，如异烟肼中毒可用等剂量的维生素B6。预防同样重要，治疗前应详细询问患者有无肝炎病史及其他可能影响肝功能的情况。治疗中勤查肝功能，对高危患者可1～2周复查肝功能，并尽可能选用肝毒性小的抗结核药物或适当减少药物剂量。

　　有研究表明常规加用保肝药可降低高危患者肝损伤的发生率，除此之外，合理的休息和积极改善患者的营养状况也很重要。总之，具有危险因素的患者要做好早期保肝治疗，警惕肝损伤的发生。患者发生药物性肝损伤后及时合理有效的治疗可以保证患者顺利完成抗结核疗程。