滤泡淋巴瘤（FL）是一种起源于滤泡生发中心的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有淋巴瘤的20％，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），中位发病年龄60岁，中位生存时间超过10年。2008年WHO根据高倍显微镜下滤泡中心母细胞数量将FL分为3级，其中3级又分为3a/3b级。3级FL需遵从DLBCL治疗原则，1~2级则依据患者临床特征分层治疗。随着一批相关临床试验的进展和新药的不断问世，FL的诊疗模式正逐渐发生改变。
　　一、初诊FL的治疗
　　1、早期FL治疗
　　FL主要累及淋巴结，也可见于脾、骨髓、外周血和韦氏环，偶可见原发结外部位，纽约 Albert Einstein College of Medicine的Shastri等统计了9931例I期FL患者的资料，其中25％有局部结外侵犯，常见部位为皮肤（8％）、胃肠道（6.4％）和头颈部（5.6％），单变量分析结果提示：原发皮肤I期FL患者总生存 （OS）率优于原发淋巴结患者（HR 0.74，95％ CI 0.63~0.59），而原发呼吸系统（HR 1.69，CI 1.18~2.4）、运动系统（HR 2，CI 1.37~3）、神经系统（HR 1.9，CI 1.37~2.68）患者OS则明显劣于原发淋巴结患者。多因素分析结果提示：只有原发表皮与更好的OS相关（HR 0.77，CI 0.66~0.9），而原发神经系统（HR 2.4，CI 1.72~3.38）和运动系统（HR 2.14，CI 1.44 ~3.18）的患者OS则较差，早期积极治疗可让这部分患者获益。利妥昔单抗（RTX）的应用使得结外受累的早期患者OS得到改善，而接受手术或放疗的患者也获得了更好的生存。
　　受累野放疗为NCCN指南推荐用于I期FL患者的治疗方法。英国St. Joseph地区医学中心回顾性比较了10年间1914例I期FL患者，数据显示两组患者（未联合放疗 vs 联合放疗）1年OS为96.1％ vs 100％，5年OS为89.3％ vs 98.7％，无论中年组或老年组中，放疗患者OS明显延长。
　　2、中晚期FL
　　NCCN指南推荐，中晚期无症状FL的处理原则是“观察和等待”（WW)。日本的国家肿瘤中心医院探究了RTX时代WW疗法对FL患者的影响。纳入研究的348例患者中，101例确诊后接受WW，247例在医生的指导下接受了治疗。WW组中45例在中位随访16个月后因疾病进展接受抗肿瘤治疗。WW组和治疗组中位治疗失败时间（TTF）为92个月和85个月，无明显差别；两组的OS率或转化的累积风险都无统计学差别，提示无论肿瘤负荷轻重，WW治疗FL不会对TTF、OS带来负性影响或提高病理转化率，说明这种治疗在RTX年代仍可以被视为一种有效的治疗方法，而WW后的最佳治疗时机的选择仍需试验探究。
　　针对高分期低级别FL，MD安德森中心同期比较了苯达莫司汀联合RTX（BR）和RTX联合CHOP（R-CHOP）两种方案的疗效，结果提示：完全缓解（CR）率近似，BR组和R-CHOP组2年无进展生存（PFS）（85％ vs 82％）和OS（94％ vs 99％）近似，得出高分期低分级的FL患者一线方案用BR或R-CHOP的CR率相似的结论。
　　GAUDI的Ib期维持治疗试验现已结束，关于GA101（Obinutuzumab）联合苯达莫司汀和Obinutuzumab联合CHOP两种方案维持治疗的比较已有初步结果：参加维持治疗72人（两组各36人）分别有81％和72％完成维持治疗，从诱导治疗结束到维持治疗结束，两种方案的CR率和总反应率（ORR）都得到提高，32个月的PFS分别为92％和84％，提示Obinutuzumab联合化疗后Obinutuzumab维持可让初治FL患者获得更高CR率，副作用如机会感染发生的概率处于可接受水平，伴临床症状的粒细胞减少（NP）仅发现于Obinutuzumab联合苯达莫司汀组。
　　黎巴嫩的诺里斯康顿癌症中心研究了BR方案联合90YIT治疗初治FL。42例患者接受了4疗程BR方案治疗后6~12周90YIT维持治疗。在完成全部治疗的患者中CR（包括CRu）率为83％，ORR为96％，71％的部分缓解（PR）患者90YIT治疗后达到CR/CRu。认为BR方案联合90YIT治疗初治FL有效且安全，可作为FL一线方案。
　　二、高危、复发/难治FL的治疗
　　1、造血干细胞移植
　　高危FL患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）治疗后可以获得长期缓解，首次缓解后接受移植的患者在PFS和无事件生存（EFS）上较接受传统治疗有明显优势，但OS是否受益尚无定论。在一项西班牙多中心研究中，纳入640例接受ASCT患者，移植后随访时间为12.2年，统计数据显示：中位PFS和OS分别为9.4和21.3年。CR1后移植患者具有较好的PFS（68％）和OS（73％），PR1后移植的患者则劣于前者。该中心的结果还显示，FLIPI I/II对CR1后移植患者的预后分层均无意义。与其他结果不同的是，该中心的数据分析提示RTX的使用不能改善CR1后行ASCT巩固患者的生存。但可以肯定的是，ASCT是化疗后取得较好疗效患者的适宜选择，即使初诊结果提示预后不良，一部分患者仍能获得治愈并不再复发。
　　克利夫兰诊所的研究结果显示，在RTX年代，接受ASCT的FL复发/难治患者的中位PFS为49个月，年龄和诱导治疗次数的增加与预后的负相关，故复发/难治的年轻FL患者应尽早接受ASCT治疗。
　　异基因造血干细胞移植（allo-SCT）被认为可为化疗敏感的复发患者带来长期缓解。美国骨髓移植网络牵头的多中心II期临床试验结果肯定了联合RTX减低预处理强度allo-SCT治疗复发FL的效果。65例挽救治疗敏感的复发FL患者接受了大剂量RTX联合FC方案的预处理（RTX 1000 mg/m2，-13d、-6d、+1d和+8d），中位随访24个月，62例可评估数据显示：2年PFS和OS分别为75％和83％；2年内复发/进展累计发生率和未复发死亡率为10％和15％；2~4级和3~4级移植物抗宿主病（GVHD）发生率分别为27％和10％，其中55％为广泛的慢性GVHD。血清RTX浓度在移植后1年仍可测。结果显示：减低强度预处理联合大剂量RTX的allo-SCT能为复发FL患者带来低复发/进展率和显著的生存率。
　　2、新药治疗
　　（1）伊鲁替尼：美国多中心参与的伊鲁替尼治疗复发/难治NHL的II期临床试验结果显示：入组的40例患者（中位年龄64岁）ORR为30％（12例；1例CR，11例PR），中位有效时间2.4个月，中位PFS 9.9个月。仅1例在服药9.9个月后进展。4例因不良事件引起服药推迟或药量减低，包括贫血、NP和感染等，17例患者因疾病进展、严重不良反应或死亡退组，其中3例患者分别因疾病进展、肺炎、胃出血导致死亡。早期评估结果提示：复发/难治FL患者可耐受单药伊鲁替尼治疗并获得一般的ORR，但与套细胞淋巴瘤（MCL）或慢性淋巴细胞白血病（CLL）相比，伊鲁替尼对FL效果并不令人满意。
　　（2）PI3K抑制剂：在一项国际多中心参与的PI3K抑制剂治疗复发/难治NHL和CLL的研究中，16例FL患者接受了Copanlisib 0.8 mg/kg ivd  1d、8d、15d；28天一疗程的治疗方案。治疗后评估结果提示：FL组中1例获得CR，2例CRu，5例PR，ORR53％，在副作用（高血糖、高血压、乏力、腹泻、NP、贫血等）可接受的前提下，PI3K抑制剂是一种治疗复发/难治FL的有效药物。
　　（3）来那度胺联合Obinutuzumab：20例患者（中位年龄64岁）接受了来那度胺联合Obinutuzumab治疗，在28天为1周期的6个疗程中，患者自1~21天（2~6周期为2~22天）口服剂量逐步提高的（10~25mg）来那度胺并在8d、15d、22d静脉应用Obinutuzumab 1000mg（2~6周期只在第1天）。试验结果提示：复发/难治FL患者可耐受口服来那度胺联合Obinutuzumab方案的治疗，并获得良好疗效，来那度胺推荐剂量为20mg每次。进一步试验还在继续中。
　　除上述新药，诸如口服氯法拉滨、CD79b单抗和CD22单抗，IFNa2b联合COP方案均已开展针对治疗复发/难治FL的临床试验，并取得不同程度的结果，进一步探索还在积极进行中。
　　三、发生转化FL的治疗
　　FL向DLBCL发生转化后，肿瘤的侵袭程度大大增加，患者的预后也不够理想。英国皇家马斯顿医院回顾性分析56例患者，移植前接受过RTX联合化疗患者2年和5年OS分别为84.5％和70.9％，比直接进行ASCT的患者更优，PFS也更理想，同时治疗引起的毒副作用较小，故该中心认为RTX年代优先移植可能不再是已转化FL的唯一选择，RTX维持可以考虑用于该部分患者的治疗。
　　四、PET-CT在FL诊治中的价值
　　除指导活检和发现转化病灶，PET-CT对FL患者的价值一直存在争议。PET-CT报告中高SUVmax往往提示FL病灶的高侵袭性和向DLBCL转化的可能，但高SUVmax值与患者预后的相关性尚属未知。MD安德森中心进行了相关研究，225例III/IV期接受R-CHOP方案治疗的FL患者（排除已转化者）依照基线PET-CT的SUVmax≤13（105例）和>13（120例）分为两组，患者特征包括年龄、性别、病理分级、Ki-67水平和FLIPI评分在上述两组中无明显差别；中位随访66个月后，ORR和CR为96％和87％，5年PFS和OS无明显差别。研究者进一步将GELF标准阳性的患者按SUVmax分组，统计结果表明PFS和OS依旧无差别，提示R-CHOP治疗III/IV期FL患者基线PET的SUVmax值不能作为预后因素。