神经病理痛综述：综合症、症状、体征以及若干机制

罗伯特H德沃金博士

罗彻斯特大学牙科药学医学院麻醉学系，罗切斯特，纽约，美国

摘要： 目的：提出了神经性疼痛综合征、其特征症状和体征，以及最近来确定其病理生理机制的的方法的概述江苏省中医院疼痛科王丹丹

设计：回顾了最近关于神经病理性痛的临床研究。慢性神经痛综合征因同急性疼痛相比具有一些长期和往往致残条件而给临床医生一个严峻的挑战。研究文献表明周围神经病理性疼痛综合症比中枢性疼痛得到更多的关，而对综合征如带状疱疹后遗神经痛和糖尿病性神经痛病变的研究为现有神经病理性疼痛知识提供了依据。

结论：虽然准确估计神经病理性疼痛的流行是不可能的，但慢性神经病理性疼痛则可能比通常意识到的更常见，可以设想未来它的流行将会增加。大量的资料表明外周的和中枢的过程促进了许多慢性神经病理性疼痛综合症，而且这些不同的机制可以解释病人在本质上不同的症状和体征的体验。现有治疗神经病理性疼痛的方法的有限和无法更多减轻患者的痛苦，刺激正在进行研究检验不同的方法来预防神经病理性性疼痛。

神经病理性疼痛被国际疼痛研究学会定义为“始于或由于神经系统原发病灶或功能障碍的疼痛。”（1）基于发生在神经系统病变或功能障碍神经病理性疼痛可以被认为主要是在原发病的周边或中央。正如其他类型的疼痛，急性和慢性神经病理性疼痛作了划分，后者通常认为疼痛持续超过正常时间愈合或超过3个月。不幸的是，大多数患有神经性病理性疼痛患者有慢性疼痛。

在本文中，我概述的神经病理性疼痛综合征，它们所特有的症状和体征，和最近来确定其病理生理机制的方法。周围神经性疼痛因为它比较普遍受到强调，并受到比中枢性神经病理性疼痛更多研究资料的关注。本文的重点和特殊部分是慢性神经病理性疼痛，因为这些长期和经常致残的综合征使临床医生目前面临比急性疼痛更大的挑战。

表1 。神经病理性疼痛综合征

周围神经性疼痛综合征

化疗引起的神经病变

复杂性区域疼痛综合征

艾滋病毒感觉神经病

继发于肿瘤浸润神经病变

疼痛的糖尿病神经病变

幻肢痛

带状疱疹后遗神经痛

乳房切除术后疼痛

三叉神经痛

中枢神经性疼痛综合征

中枢卒中后疼痛

多发性硬化症的痛苦

帕金森病的疼痛

脊髓损伤疼痛

综合症

表1列出了常见的神经病理性疼痛综合征，区分为外围和中枢神经病理性疼痛综合征，包括非癌症神经病理性疼痛以及癌症神经病理性疼痛的病人。导致神经性疼痛的神经损伤类型有多种病因。这些包括感染、外伤、代谢异常、化疗、手术、放射、神经毒素、神经压迫、 炎症、肿瘤浸润。表1分别列出周围和中神经性疼痛综合征，但可能外周和中枢机制都导致很多综合症持续的疼痛。

虽然有大量的神经病理性疼痛综合征，大多数关于神经病理性疼痛治疗机制和治疗的研究不管是带状疱疹后神经病理性疼痛（(PHN）还是糖尿病性神经病理性疼痛（PDN）已经得到验证。人们普遍认为，这两个周围神经病理性疼痛综合征研究所获得的知识对理解其它神经病理性疼痛综合征的机制和治疗具有重要细节方面的提示。但是，所有这些神经病理性疼痛综合征显示有着共同的病理生理机制的程度和类似的药理和非药理反应仍是不明的。

几年前，Bennett（2）提供许多列于表1的神经病理性疼痛综合征的大概发生率，他的结论是，如果包括神经病理性腰痛在内，美国大约380万人发生神经病理性疼痛。尽管慢性神经病理性疼痛可能比普遍关注的发生率更高，但准确地估计神经病理性疼痛发生是不可能的。正如Schmader（3）记录的带状疱疹后神经病理性疼痛和糖尿病神经病理性疼痛的流行病学回顾在第二篇的特别章节，在美国可能有超过300万的糖尿病神经病理性疼痛患者。根据一项在英国进行的调查结果，Bowsher（4）最近计算，在美国可能有多达100万带状疱疹后神经病理邢腾痛患者。

  症状和体征

接下来将要讨论的是症状和体征在确定神经病理性疼痛的病理生理机制的作用日益受到重视。（5-8）考虑神经病理性疼痛的症状和体征对区分刺激诱发疼痛和无刺激的自发痛很重要。自发性疼痛是发生在没有任何刺激的情况下，它可以是连续的或间歇性。大多数患者描述了一种以上的自发痛，也就是说，他们的疼痛有几个不同的特征（例如烧灼、跳动 、射击）。自发性持续疼痛发生在全部或几乎全部的时间，但患者典型的报告强度是不同的。自发性间歇性疼痛的发作是片段性的，通常有一个相对短的发作期。这种类型的神经病理性疼痛往往是阵发性和患者描述为射击、刺、或电击特性。

第二类多发的神经病理性疼痛是刺激诱发的疼痛（也称为刺激依赖性疼痛）。从2表可以看出，不同类型的刺激诱发的疼痛包括痛觉异常（这种疼痛是对正常的无痛刺激的反应）、痛觉过敏（这种疼痛使刺激引起的正常疼痛反应增强），刺激诱发疼痛根据刺激分为多种类型，包括热、振动、活动的和静息的（点状或钝的）。动态的痛觉异常可以通过画刷或棉签划过皮肤诱出，静息痛可用手指轻轻钝性的压力或用冯弗雷长丝轻点状压力诱出，热痛觉异常可以加热或冷却音叉或简单的应用冰来评估。

表 2 国际疼痛研究协会所定义的疼痛名称

疼痛名称                                定义

痛觉异常Allodynia        由于正常不引起疼的刺激引起的疼痛

痛觉缺失Analgesia        正常引起疼痛的刺激未引起疼痛

痛觉过敏Hyperalgesia      使正常刺激引起的疼痛增强

感觉过敏Hyperesthesia     对刺激更加敏感，但不包括特别感觉

痛觉过敏Hyperpathia       一种疼痛综合征特点是对刺激的不正常的疼痛反应，特别是重复刺激，以及增强的开始                                                                         

痛觉减退Hypoalgesia       对正常引起疼痛的刺激疼痛减弱

感觉迟钝Hypoesthesia      对刺激的敏感性降低，但不包括特别感觉

改编自Merskey和Bogduk. （1）

神经病理性疼痛患者由多种类型的刺激诱发疼痛提供非常重要的病理生理学信息已达成一个共识。通过对疼痛神经生理学的研究，不同的机制参与不同刺激引起的疼痛和无痛反应现在已经很清楚。一个重要的区别在于Aβ纤维机械感受器被无痛的机械刺激激活而Aδ和C纤维伤害感受器被正常的疼痛刺激激活。

除了自发的和刺激诱发疼痛，神经病理性性疼痛患者往往报告感觉异常，包括感觉迟钝Dysesthesias（不愉快的异常感觉）和感觉异常paresthesias（不愉快的异常感觉）。感觉迟钝和感觉异常包括： 瘙痒、麻木、刺痛和针刺感觉。

致力于准确性地评估神经病理性疼痛的性质近年来得到大大提高，不仅是因为症状和体征可提供一种找出潜在机制的手段，而且也因为有必要评价治疗反应可能比总体评级疼痛程度更有价值。虽然各种症状和体征被认为是神经病理性疼痛的特点，但对神经病理性和非神经病理性疼痛综合症疼痛质量很少有系统的研究对比，最常用检查自发性疼痛性质的方法是吉尔疼痛问卷（ MPQ ） ，其中包括：感觉、情感，和疼痛的评价描述（10）。一个最早的MPQ的作用用以区别不同类型的疼痛包括两个神经病理性疼痛综合征，带状疱疹后遗神经病理性疼痛和幻肢痛。（11）后来使用MPQ的究包括表明它可以区分非典型面部疼痛同三叉神经痛，（12）糖尿病性神经病理性疼痛同非神性疼痛的腿或脚痛，（13）不同类型的外周神经痛同慢性良性痛，（14）以及慢性脊髓完全损伤同脊髓部分损伤。（15）

Boureau等进行的研究结果（14）提供的证据表明，六种感觉形容词均显著经常地被神经病理性疼痛患者患者选择。这六个形容词是被电击、烧灼、冷、刺、刺痛、瘙痒。其中触电，燃烧，和刺痛感在神经病理性疼痛患者（53 ％、54％和48 ％ ）是最常见的。这些结果为临床诊断神经病理性疼痛提供了重要的临床资料，因为这些形容词明确在识别神经病理性疼痛特别有价值。其它几个形容词尽管通常被认为是神经病理性疼痛的特征包括撕裂痛和射击不能区分神经病理性和非神经病理性疼痛患者。一个非常有趣的发现就是所有的MPQ情感形容词不大被神经病理性疼痛患者选择，并在某些情况下差异很大。例如，害怕被48 ％非神经病理性疼痛患者认可，但神经病理性疼痛患者只有3 ％。

除了展示其在区分不同疼痛综合征的能力，MPQ还被用来描述随着时间的推移特定患者神经病理性疼痛性质特点的变化。例如，急性带状疱疹神经疼痛性质同慢性带状疱疹后神经病理性疼痛的性质。（16，17）尖锐的、刺痛被认为在急性带状疱疹患者比带状疱疹后神经痛较常见，而烧灼痛被认为在带状疱疹后神经痛较常见却很少被急性带状疱疹患者报告。不幸的是，这些结果基于不同群体患者横断面的研究，而不是前瞻性地研究同一个体。

其他数据显示，跳痛和烧灼痛在带状疱疹后神经痛患者应分别研究。接受抗病毒药物阿昔洛韦治疗急性带状疱疹感染的带状疱疹后神经痛患者比那些没接受阿昔洛韦治疗的患者更少报告烧灼痛，而抽痛在两组无差异。（17，18）Boureau等研究发现形容词烧灼和神经病理性疼痛之间的紧密联系。（14）一个对这些数据解释是，抗病毒治疗带状疱疹可能会阻止慢性神经病理性疼痛发展的机制之一。

因为MPQ对于一些患者可能比较费时，Melzack（19）发展短形式McGill疼痛问卷（SF- MPQ ）。这一措施被用在三个最大的安慰剂对照神经病理性疼痛临床试验。这些实验研究报告加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛患者（20，22）和糖尿病性神经痛患者（22） SF- MPQ得到改善。

该MPQ和SF- MPQ不是专门为评估神经病理性疼痛开发。Galer 和Jensen（23）最近开发的神经病理性疼痛评分（NPS） ，这是专为评估不同性质的神经病理性疼痛设计的一份调查问卷格式。在最初有效地研究糖尿病性神经痛，该方法将带状疱疹后神经痛患者与3个其他类型的神经病理性疼痛―复杂性区域疼痛综合征，糖尿病性神经病变，和周围性神经损伤。NPS还被用来成功地评价一组中枢和外周神经性疼痛患者的治疗反应。在最近的一项研究，NPS被用来审查腓骨肌萎缩患者（CMT）疼痛发病以及与几种外周神经并理性疼痛综合症疼痛性质的比较。（24）24 本研究结果表明，CMT和带状疱疹后神经痛，复杂性区域疼痛综合征，糖尿病神经病变，与周围性神经损伤疼痛强度和疼痛特征基本类似，同时进一步支持NPS 在评估神经病理性疼痛的价值。

MPQ 、SF-MPQ、MPQ和NPS正在作为在临床试验中新的治疗神经病理性疼痛方法结果标准广泛使用。尽管如此是否他们能比总疼痛的剧烈程度更灵敏地反应还有待观察。MPQ和NPS评估的疼痛的不同特征的程度反映截然不同的神经病理性疼痛机制还没有被验证，它将是今后研究的另一个重要目标。

虽然神经病理性疼痛患者的症状和体征通常是通过的综合病史和身体检查以及自我报告的调查表来评估，定量感觉检查（ QST ）在神经病理性疼痛的研究中承担更大的作用。在QST ，我们的目标是定量产生一个特别感觉需要的刺激水平，例如，刺激温度什么程度报告热疼痛。计算机控制设备常常被用来提供精确量化的刺激强度和持续时间，但其它以量化刺激参数的方法可也可以使用（例如，冯弗雷细丝）。（25）

采用QST评估感觉阈值为评估周围神经纤维的功能及它们和中枢的联系提供了一种方法。（26）由于不同的纤维都参与了不同刺激类型的感知，评估对不同刺激的反应使通过不同纤维束的功能具有特异性。除了在神经病理性疼痛机制的研究发挥重要作用，（6，27，28） QST可用于作为在研究自然病史中神经性疼痛症状的定量措施（29，30）―例如，对报告热痛觉异常的区域进行热测试和神经病理性疼痛患者的治疗反应。（31，33）详细讨论QST方法和QST与神经病理性疼痛有关发现的解释也在其它文章中见到。（9，26，33）

神经病理性疼痛机制

直到最近，一项主要目的在于评估神经病理性疼痛的临床处理中症状和体征来诊断疾病或状况的相关信息已获得。在过去几年中，已经出现一个替代评价神经病理性疼痛疾病依据的科学文献和临床研究结果。这种替代的疾病分类把患者根据其根本的疼痛机制进行分类。这种方法的主要目标是确定患者的疼痛特异的病理生理机制，然后针对这些特异机制靶向地治疗。（5-8）

大量对动物和人类疼痛机制的研究推动这种做法的验证。（34，35）此外，越来越认识到确定由疾病引起的疼痛综合征，例如带状疱疹后神经病理性疼痛或糖尿病性病理性神经痛，的慢性疼痛很可能有多种不同的机制。这并不奇怪。不同类型的神经损伤可由例如，水痘带状疱疹病毒引起的带状疱疹或缺血的糖尿病引起，这些为解释带状疱疹后神经病理性疼痛或糖尿病性病理性神经痛提供了不同的病理生理依据。这一观点有几个暗示。其中之一是，患有同样疾病的患者往往可能有不同的疼痛机制这反映在不同的症状和体征。因为具有异质性群体的神经病理性疼痛综合征患者会有不同机制和症状，所以其治疗反应和预后不同。

这种异质性可能是患者不同概念的亚型。（6，27）或并存于患者的多机制，表现在他们叙述疼痛程度不同。不同疾病的患者因此可能比其它患有相同疾病的患者彼此据有更加类似的疼痛机制。例如，一个带状疱疹后神经病理性疼痛患者显示和糖尿病性神经病理性疼痛同样的疼痛基本机制（例如中枢感觉敏化），但和另外一个由于不同机制（例如中枢重组）引起的带状疱疹后神经病理性疼痛患者不同。

虽然大量的研究机构证实潜在的机制途径,目前明确说明患者神经病理性疼痛的症状和体征的特殊机制仍不可能.此外,很少的样本对照实验对神经病理性疼痛患者实施特殊机制的靶控治疗.目前的临床研究通过症状、体征、QST和病理检查的反应（6，8，36）来明确疼痛机制的范围，如此看来明确神经病理性疼痛机制和针对他们的靶控治疗必定发生大的飞跃。

大家普遍认为外周和中枢过程促进了神经病理性疼痛综合症的发展，而这些不同的机制

可以解释的不同特征性的症状和体征的体验。由Rowbotham和Fields6 ，（27）提案以机制为基础的办法来治疗神经病理性疼痛的最佳范例之一是至少有三个不同的机制参与带状疱疹后神经痛，而且这些机制是体现在三个不同亚型的患者。

Rowbotham和Fields，（6，27）在第一组中所确定的患者有显着的痛觉异常和小的感觉不足。在这些患者中，剧烈的急性带状疱疹疼痛始于中枢敏化然后保持初级传入伤害性感受器异常活动。这些患者对局部麻醉剂治疗有反应，这可能减弱伤害性感受器的异常活动。第二组包括那些自发痛患者，很少或根本没有痛觉异常，并且在最痛的区域明显的感觉不足。这些患者初级传入伤害性感受器感受疼痛似乎是最低限度的，这表明他们自发痛是不同的机制所造成的，也许是中枢神经高兴奋性的结果。

第三组包括那些感觉不足和痛觉异常的患者，这种模式的症状和体征可以用另一机制解释―传入神经阻滞伴随中枢重组（涉及大的有髓纤维发芽进入脊髓胶状质，在那里接触到了神经元，这里原只有伤害性感受器支配。）（37）尽管证据表明，中枢敏化和其它的机制在带状疱疹后神经痛病理生理学发挥了重要的作用是最清楚的，就像多种机制参与其它外周神经病理性疼痛综合征。

      今后方向

神经病理性疼痛的流行在今后几年中可预期增加有以下几个原因。一个是人口老龄化，一些神经病疼痛综合征在老年较常见，其中包括疱疹后神经病理性疼痛，糖尿病性神经病理性疼痛，和中枢卒中后疼痛。另一个原因是，往往引起神经病理性疼痛的癌症、艾滋病毒感染、糖尿病和其他疾病的患者存活更长。最后，医疗和外科干预是用于治疗可引起神经病理性疼痛的癌症和其他疾病，和这些干预正在使用更频繁，这不仅是因为病人存活得更长，而且也因为新的治疗方法的发展。

虽然大量增加的神经病理性疼痛的流行将是一个重大的公共健康问题，这种增加可能会被最近其它事态发展抵消。Watson（38）最近指出，“多达一半的带状疱疹后神经痛患者的以现有可提供的最好的治疗是不完全或完全难治性的。”以及“因为这一点，我们的认为必须早期、积极治疗才有可能阻止这种障碍。”现有的治疗所有其它神经病理性疼痛综合症就像治疗带状疱疹后遗痛的方法一样具有局限性，而无法为许多患者提供救助刺激我们更加重视预防神经病理性疼痛。

努力防止神经病理性疼痛的事例包括正在进行的临床试验检验水痘疫苗预防带状疱疹是否使老年人获得免疫（39）以及是否预治疗带状疱疹患者使用已证明是有效的治疗带状疱疹后神经痛的药物，例如，抗癫痫药，三环类抗抑郁药，和阿片类止痛药，可以防止带状疱疹后神经病理性疼痛。（40-42） 此外，由于改善糖尿病患者血糖控制已被证明拖延糖尿病神经病理性疼痛的发病和进展，（43）可以设想这阻止了糖尿病性神经病理性疼痛发展。最后，更有效的超前镇痛管理战略可能阻止幻肢和乳房疼痛以及其它手术后神经病理性疼痛综合症的发展的。（44，45）

重视防止神经病理性疼痛以及制药业对发展新的治疗神经病理性疼痛方法的极大兴趣为未来神经病理性疼痛提供了乐观的基础依据。然而，目前许多神经病理性疼痛患者是“对能提供的最佳疗法完全耐治疗的。” 这一个特殊部分在“神经病理性疼痛对病人及社会的影响”的文献恰恰说明更有效预防和治疗神经病理性疼痛的策略是多么巨大的需要。 Schmader（3）回顾了带状疱疹后神经病理性疼痛和糖尿病性神经病理性疼痛的流行病学和自然史，并讨论了这些普遍的神经病理性疼痛综合征给个人带来的痛苦和对社会的影响。Thompson（46）探讨了发展中的神经病理性疼痛药物经济学模型面临的挑战，不仅是因为关于神经病理性疼痛费用的资料有限，而且还因为严重慢性疼痛的自然史和治疗反应所造成的波动。最后，Turk47回顾了治疗慢性疼痛有效性的文献和不同的观点以此做出评价。

慢性神经病理性痛和所有其他慢性疼痛综合征造成心理困扰、身体残疾、生活质量降低，并增加保健和社会成本。本特别章节一个重要的主题是不同的个人和社会成本使评价慢性神经病理性疼痛的临床治疗带来的好处和成本效益复杂。土耳其人的文章（47）提供了一个一般处理这些慢性疼痛数据的回顾，但这些数据就像Thompson所指出的（46）不是特别针对神经病理性疼痛。当然，还有许多关于流行病学的信息、自然史、临床反应和收到的效益成本必须要收集，在它可能被完全意识到神经病理性疼痛对患者和对社会的影响之前。

       结论

Backonja和Galer提供了一个恰当的本文结论和本章节其余内容的介绍，（48）他们最近强调，“规则不外乎慢性神经病理性痛患者有不止一种类型的疼痛。例如一名在高和中胸部带状疱疹后遗神经病理性疼痛男子可能持续不断地疼痛，让他整夜清醒；机械性的痛觉异常和痛觉过敏使他不能穿任何衣服以至他不能活动和社交；继发的肩膀肌筋膜疼痛使手臂的使用受到限制;伴随以后短短几周的疼痛，患者现在睡眠剥夺、抑郁、焦虑、非常急躁。”

这个引述是一个引人注目的提示，慢性疼痛可以产生深远的不利生活质量的影响，尽管一个多学科的方法――其中包括物理治疗和心理干预以及各种医疗在治疗慢性疼痛具有极大的价值。没有研究报告说已经在神经病理性疼痛患者具体检验。尽管如此，毫无疑问多学科的方法为神经病理性疼痛提供了显著益处，就像进行了研究的它在所有其他慢性疼痛综合征那样。

致谢：保罗兰比亚斯和玛丽格雷西奥夫对编写这篇文章准备的帮助和受到极大关注的特殊一节。

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