老年性痴呆(Alzheimer disease， AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力逐渐减退，并产生各种精神和行为障碍。给社会和家庭带来极大的病残安全问题和经济负担，已日益成为倍受关注及研究的热门话题。随着对其病因、发病机制和分子生物学的深入研究，已有多种假说从不同的侧面阐述了老年性痴呆的病因和发病机制。近年来根据这些假说提出了各种治疗途径，现针对这些治疗途径，将其主要药物综述如下。

　　1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)

　　1.1 他克林(Tcrine) 商品名cognex，派可致[1]。于1993年美国FDA批准为治疗AD的第一个药物，属于非选择性可逆性AchEI。具有高度脂溶性，口服后可透过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制AchEI活性，并能增加Ach与烟碱受体结合，80mg/d，连续3mo，能改善AD病人的认知能力和定向能力，对轻、中度患者疗效较好，其不良反应为肝毒性和胃肠道反应，影响了它的临床应用。

　　1.2 多奈哌齐(Donepezil) 又名安理申(Aricept, E2020) 是由卫材/Pfzer公司研制，1997年1月和4月分别在美国和英国上市[2]，是第二代高特异性、可逆性AchEI。与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢AchE的作用强，半衰期长、耐受性好、肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认知和日常生活能力。初始剂量5mg/d，4~6w后逐渐增加到每天10mg。睡前服用可减少胃肠道不适，失眠病人则应于白天服用。

　　1.3 艾斯能(Exelon) 又名卡巴拉汀(Rivastigmine)， 是一个选择性AChEI和丁酰胆碱脂酶抑制剂(BuChEI)，1996年进行Ⅲ期临床试验，1997年已在瑞士上市，1999年美国FDA批准用于治疗AD的药物[3]。属新型假性不可逆中枢AChEI。耐受性好，对肝脏的毒性要低于前两者，且无外周活性，对各类痴呆患者均有效。初始剂量 Bid，1.5mg/次，4w内调整剂量，最大量为 Bid，6mg/次。

　　1.4 石杉碱甲(双益平)中国科学院上海药物研究所从中草药蛇足石杉中提取出的一种生物碱，是我国首创的目前最有前途的治疗AD的药物。是一种可逆性强效的AChEI，口服生物利用度高，作用时间长，副作用小。具有中枢选择性，AChE的抑制作用是他克林的180倍，经国内10余个临床中心研究表明，其治疗记忆力障碍的效果显著，治疗指数高于他克林、加兰他敏，未见明显毒性作用[4]。

　　1.5 加兰他敏(Galantamine) 为选择性、可逆性AChEI，能在抑制AChE的同时调节烟碱受体，以额外的释放ACh。可透过血脑屏障，提高中枢的ACh水平，改善动物和人的记忆能力，对AD和脑血管病导致的痴呆有一定的治疗作用[5]。每日早晚进食时各服用1次。开始8mg/d，4周后改为维持量16/mg，之后可根据治疗效果和耐受性增加到24mg/d。

　　2. 胆碱能受体激动剂

　　主要是M受体和N受体，尤其是选择性M1受体激动剂，不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能，还可能通过调节正常淀粉样前体蛋白质的形成过程，缓慢下调AD病人大脑神经元的变性过程[6]。此类药物尚处于临床试验阶段，其中SR-46659A、Xanomeline、AF102B等在临床试验中分别被证实有改善痴呆症状的作用。

　　2.1 SR-46659A
本品对M1受体有选择性，具有较高的亲和力，而对心脏的M2受体影响较小，本品已在法国上市，用于治疗AD，可明显改善其认知能力。

　　2.2 Xanomeline
是目前发现的最有效的M1受体激动剂之一。可通过减少突触后末端的ACh受体，增加Ach的血浓度并加速ACh循环，经双盲法和安慰剂对照试验表明，服用高剂量的Xanomeline后，AD患者的认知能力和动作行为有了明显改善。但本品有较大的胃肠道及心血管系统不良反应，目前正尝试用非口服方法来克服这一缺点。

　　3. 促进神经元代谢药物

　　3.1 脑活素(CereBroLysin) 属脑蛋白水解酶，可直接透过血脑屏障进人脑神经细胞，促进神经细胞蛋白质合成，恢复已损伤但尚未变性的神经细胞功能，加速葡萄糖通过血脑屏障的移动，改善脑组织能量供应，增加腺苷酸活化酶的活性，促进ATP合成，可明显改善AD病人的记忆功能、情绪、疲劳等症状。

　　3.2 血活素(爱维治 Actovegin) 本品是从小牛血清中提取的一种不含蛋白质的肽能神经营养素，易透过血脑屏障，能以多种方式作用于中枢神经系统，调节和改善神经元的代谢，促进突触形成，诱导神经元分化，保护神经细胞免受各种缺血和神经毒损害，其神经营养活性可明显延缓AD的进程。

　　3.3 雌激素 雌激素具有胆碱能神经营养和保护作用，促进皮质神经细胞的生成，恢复神经元功能，增强AchEI对AD的治疗效果。目前有单独使用雌激素，周期加服孕激素或复合激素、孕激素连续给药等疗法，能明显改善病人的忧郁、焦虑情绪，提高认知能力，综合疗效较好。

　　4. 抗炎药物

　　鉴于AD患者脑内老年斑周围有小胶质细胞增生，为炎性免疫反应的改变，因此抗炎疗法被认为是治疗AD的可能途径。此类药物主要有阿斯匹林、吲哚美辛、氯奎等。研究证明该类抗炎药物由于能够抑制小胶质细胞的增生， 抗血小板聚集，干扰老年斑的形成，降低患AD的风险，延缓和防治AD的发生[7]。

　　5. 自由基清除剂

　　神经元细胞膜上的不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，导致神经元过氧化损伤，而引起神经元退行性变，故认为清除自由剂是治疗AD的有效途径。依达拉奉、超氧化物歧化酶(SOD)及其结合物如 PEG-SOD等是自由基有效的清除剂;褪黑素为内源性抗氧化激素，能透过血脑屏障，促进体内多种抗氧化酶活性，清除自由基，抑制淀粉样前体蛋白质的形成。AD患者体内该激素水平明显低于正常老人，应用褪黑素将有利于AD的治疗。维生素E、维生素C、β-胡萝卜素及微量元素硒等抗氧化剂也有助于自由基的清除，此类药物可有效地保护大脑，预防和治疗AD。

　　6. 促神经再生(Neurogenesis)药

　　AD患者已受损或坏死的神经细胞如果能够再生，则会缓解AD的发展，因此这方面的研究方向是带有根本性的，发展潜力巨大。神经生长因子是迄今研究最深入的药物之一，中枢神经系统的神经生长因子由海马和额叶皮质等胆碱能神经的靶区脑组织产生，与胆碱能神经轴突终末的神经生长因子受体结合后被摄取，经轴浆运输至其胞体所在的基底神经节，除对胆碱能神经元有营养作用外，尚可有效防止哺乳动物基底节脑损伤所致的胆碱能神经元变性和死亡，并能改善老年动物识别功能障碍[8]。另由NeoTherapeutics 公司研发的
Neotrofin(LetePrinim钾盐)已进人Ⅲ期临床试验。研究表明，Netrofin在具有短期疗效的同时，也具有长期效用，表现为可以显著提高脑的海马组织干细胞的生长，并分化为新的神经细胞，能够修复AD患者的神经退行性损伤。

　　7 中药治疗

　　中医学对本病有许多论述，如“痰迷心窍，则遇事多忘”等。多从补肾益脑、活血化淤等方面治疗。国内正在研究应用的一些天然药物有效成分及中成药蛇床子素抑制中枢AChE活性，延缓细胞老化，改善认识能力;银杏叶提取物能减少自由基的生成并直接清除自由基，减轻脂质细胞过氧化，抑制淀粉样前体蛋白质所致的神经细胞死亡。对轻中度AD有显著改善作用;黄皮酰胺是中药黄皮叶中分离出的促智化合物，能促进ACh合成，增加对胆碱神经的营养，其促智作用是脑康复的100倍;五味子酚对自由基引起的大脑突触的线粒体损害有明显的保护作用，可延缓衰老，防治AD;人参皂苷具有促进记忆、抗神经细胞凋亡作用;复方海蛇胶囊从南海半环海蛇和玉足海参中用生物工程手段提取的海洋生物制品，用于治疗记忆减退，阻止向AD发展，临床表明对AD病人的脑功能恢复确有促进作用。

　　8. 结语　　

　　目前，AD仍属难治之症，近年来对AD的研究已扩展到神经病理学、遗传学、免疫学等方面，人们对此的认识已深入到分子水平和基因水平，但对该病的真正原因及发病机制还缺乏足够的认识，故国内外尚无高效理想的防治药物。因此，对AD的治疗应该是综合的，它应包括社会、心理、康复和药物等各个方面，而重点是在于早期诊断和早期治疗。可以相信，随着医药科学的发展以及对AD发病机制研究的不断深人，AD的预防和治愈终将成为现实。