KIT是最常见的胃肠道间质瘤(GIST)标志物，90％以上的GIST患者有KIT表达，其中80％以上存在c-KIT基因突变。常见的突变位置依次为外显子11(67.5％)、外显子9(11％)、外显子13(0.9％)和外显子17(0.5％)。此外，PDGFRA也可作为一种中度敏感性和特异性的GIST标志物。

　　基因突变状态

　　决定靶向治疗的疗效

　　既往研究提示，GIST患者c-KIT基因的突变类型与无复发生存期密切相关，c-KIT外显子11突变者的预后好于PDGFRA突变者，而PDGFRA突变者的预后又好于c-KIT外显子9突变者。

　　伊马替尼是第一个治疗GIST获得成功的靶向药物。B2222研究结果显示，伊马替尼治疗147例不能切除或转移性的GIST的CR率为1％、PR率为67％、SD率为16％。中位OS为58个月，且增加剂量可以提高突变患者(尤其是9外显子患者)的获益率。87％的患者有KIT和(或)PDGFRA突变分析结果，显示突变状态与预后高度相关。其中c-KIT外显子11、外显子9突变和野生型(KIT或PDGFRA)患者的PR率分别为87％、48％和0％。

　　Heinrich等分析了原发和继发基因突变状态对舒尼替尼疗效的影响。结果显示，c-KIT外显子9突变和野生型患者的中位PFS均长于c-KIT外显子11突变者，分别为19.4个月、19.0个月和5.1个月;三组中位OS分别为26.9个月、30.5个月与12.3个月。因此，Heinrich等认为，生物学分析进一步证实，舒尼替尼用于伊马替尼治疗失败患者的疗效也受c-KIT突变状态的影响，提示可根据基因型优化对GIST患者的治疗。

　　伊马替尼耐药

　　与KIT基因突变位置相关

　　虽然伊马替尼可以控制GIST，但仍可出现耐药。Verweij等报告，11％的患者对伊马替尼原发性耐药，绝大多数患者出现继发性耐药(中位治疗失败时间为20～24个月)，另有约7％的患者不可耐受伊马替尼的治疗。伊马替尼治疗后，c-KIT的外显子11突变患者比外显子9突变患者更易发生获得性耐药(P=0.002)，中位发生继发耐药的时间为24～29个月。伊马替尼治疗失败后的治疗一直阻碍着相应GIST患者的获益。舒尼替尼的出现，明显改善了这一尴尬的局面。局部耐药的GIST患者可考虑手术切除，广泛耐药或增加伊马替尼的剂量，或改用舒尼替尼。

　　舒尼替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受GIST有潜力

　　舒尼替尼用于治疗伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST有充足的证据支持。Ⅰ/Ⅱ期研究SU11248研究使用舒尼替尼治疗97例伊马替尼耐药的GIST患者。结果显示，PR率为8％，超过6个月的SD率为37％，小于6个月的SD率为33％，获益率为78％。2008年ASCO年会上，George等报告了一项舒尼替尼连续每日给药治疗晚期GIST患者的多中心、开放性、Ⅱ期研究，旨在评估舒尼替尼37.5
mg连续每日给药对伊马替尼耐药或不耐受的GIST患者的抗肿瘤活性与安全性/耐受性。结果显示，中位PFS达34周(60例)，中位OS达107周(60例)，均优于S0033研究中的16周和>60周。该研究再次证实了舒尼替尼作为新型肿瘤治疗药物，在抑制肿瘤、延长患者生存期方面的巨大潜力。

　　小结

　　既然GIST基因型是伊马替尼和舒尼替尼治疗反应的重要提示因素，获得个体患者的基因型就可以基于其特殊的基因突变状态选择相应靶向治疗。Judson等和Hopkins等分别在各自的研究中建议，对于c-KIT外显子
9突变或野生型GIST患者，选用舒尼替尼作为一线药物。在治疗期间，医生应协助随访方案的制定，及时发现靶向药物的耐药情况，一旦出现伊马替尼400
mg耐药或不耐受，及早换用舒尼替尼可能是一个不错的选择。