缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防中抗血小板药物规范化应用专家共识：

　　大量临床研究证明了抗血小板治疗在缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防的疗效，各国的循证指南亦强力推荐抗血小板治疗为缺血性卒中/TIA 二级预防的主要措施，并将依据新的证据而不断更新。但是临床实践与指南仍然存在很大差距。首先，指南推荐多来自大规模临床研究证据的总结，而有时大规模临床试验设计的特点往往决定其无法体现个体风险的差异性，使得临床实践与指南依从之间存在差异。其次，精读大规模临床研究证据，尤其是有代表意义的事后亚组分析结果，因为其体现了个体风险的差异性，从而使指南的内容更为清晰易于操作。 江苏省中西医结合医院脑科中心刘红权

　　2002 年国际抗栓临床试验协作组（ATT）对既往有缺血性卒中/TIA病史人群，平均发病29 个月进行荟萃分析，结果显示每治疗 1000 例患者可减少（36±6）例严重血管性事件的发生，其中每治疗 1000 患者可减少（25±5）例非致死性卒中复发，获益远大于出血风险 。因此，对于非心源性缺血性卒中，建议使用抗血小板药物预防卒中复发，而不能用其他任何药物替代。 已有的研究显示，TIA/小卒中后 7d内的卒中复发风险为 8％~12％  ，提示TIA或小卒中患者卒中预防应尽早开始。急性期应用抗血小板药物的循证依据来源于国际卒中试验（IST）和中国急性卒中试验（CAST） 。这 2 项试验各包括约 20 000 例急性缺血性卒中患者，患者在发病后 48h内开始服用阿司匹林 160mg/d或 300mg/d。上述 2 项试验的荟萃分析结果表明，每治疗 1000 例可减少非致死性缺血性卒中 7 例，死亡 4 例，但增加出血 2 例，综合分析净获益约 1％  。近期一项回顾性研究证实，尽早启动卒中二级预防措施，能使TIA和小卒中患者 90d内卒中复发风险降低约 80％，急性期处理包括卒中的评估、降压治疗、抗血小板治疗和颈动脉内膜剥脱术等 。上述研究提供了早期使用抗血小板药物可以预防卒中复发的依据。牛津社区中规划研究对 290 例TIA患者的研究显示，TIA后 10 年主要血管事件仍维持在高水平 。北京一项流行病学调查研究显示，1984-2004 年，首次或复发缺血性卒中的发病率以平均每年 8.7％的速度递增 ，上述研究提示抗血小板药物应长期应用。

　　建议一

　　1、非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA 患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代。

　　2、缺血性卒中/TIA 后应尽早启动抗血小板治疗

　　3、如果没有禁忌证，应该长期使用抗血小板药物

　　以下为各种不同抗血小板药物的主要循证医学证据：

　　1、阿司匹林：在与安慰剂对照的众多不同研究中，阿司匹林（50-325mg/d）预防血管事件的疗效为 13％（6％-19％），增加剂量并不能增加疗效却会增加出血风险 。表明阿司匹林在预防卒中复发及主要血管事件上的疗效上有一定的局限性，此外，还有胃肠道反应和阿司匹林哮喘等不良反应，因此需要寻找更有效更安全的治疗药物 。

　　2、缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂：欧洲卒中预防研究-2（ESPS-2）入组 6602 例缺血性卒中/TIA患者，证实与单用阿司匹林比较，缓释双嘧达莫（200 mg）与阿司匹林（25 mg）复方制剂（2次/d）使卒中复发的RR降低 23％（P=0.006），出血风险无显著性增加 。头痛是缓释双嘧达莫与阿司匹林复合制剂的常见不良反应。

　　3、氯吡格雷：非心源性缺血性卒中并非由同一病因所致，颅内外脑动脉粥样硬化在我国缺血性卒中/TIA患者中的发生频率很高，约 40％~50％  ，而且是缺血性卒中复发的独立危险因素。有颅内动脉粥样硬化患者，在应用阿司匹林或华法林的情况下，第 1 年缺血性卒中复发率在 12％-24％，第2年和第 3 年可高达 14％ ~ 30％ 13，提示对这些患者应给予更有效的抗血小板药物。 氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较（CAPRIE）研究入选了有心肌梗死（MI）、缺血性卒中（1 周至 6 个月内有缺血性卒中事件者 6431 例，占总数 33.5％）或周围血管病的患者 19 185 例，比较氯吡格雷（75 mg/d）与阿司匹林（325mg/d）的二级预防效果，发现氯吡格雷疗效略优于阿司匹林，氯吡格雷比阿司匹林进一步下降缺血性事件RR 8.7％（P=0.043），其整体安全性至少与中等剂量阿司匹林相当 。对之事后亚组分析显示，在496例有MT或缺血性卒中的严重缺血时间患者（占全部患者的 23.4％）中，与阿司匹林相比，氯吡格雷治疗 3 年使MI、卒中或血管性死亡的RR降低 14.9％，绝对危险（AR）下降 3.4％（P=0.045），提示氯吡格雷对高复发风险的症状性动脉粥样患者有明显的优势 。此外，在糖尿病患者中，氯吡格雷比阿司匹林进一步下降MI、卒中事件和血管性死亡（RR11.9％  ，P=0.042）,也显示出优势 。而新近完成的入组缺血性卒中/TIA患者 20332例的卒中二级预防有效性试，该研究并没有达到预设的非劣性检验标准，缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂与氯吡格雷预防卒中及血管性事件疗效相当 。缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂的颅内出血风险显著高于氯吡格雷（风险比为 1.42）；头痛是其常见的不良事件，从而降低患者的依从性 ， 氯吡格雷的副作用有胃肠道反应，但较阿司匹林稍低，噻氯匹定是与氯吡格雷相似的另一噻吩吡啶衍生物，也能降低严重血管事件的复发率，且优于阿司匹林，但会增加皮疹和腹泻的风险，特别是显著增加粒细胞减少症的风险 。

　　4、氯吡格雷与阿司匹林联合应用：高危患者新近缺血性卒中或TIA后联用阿司匹林和氯吡格雷与单用氯吡格雷比较（MATCH）研究入组了 7599 例近期有缺血性卒中或TIA患者，入选的病人至少有一项下列危险因素：缺血性卒中史、MI、心绞痛、确诊的外周动脉疾病或糖尿病，结果显示与单独应用氯吡格雷相比，联合应用阿司匹林和氯吡格雷并不能进一步降低缺血性卒中、MI、血管性死亡或再住院的风险，却增加了危及生命或严重出血的风险 。 氯吡格雷与阿司匹林联合应用比较单用阿司匹林预防动脉血栓事件（CHARISMA）研究入组了15609 例有症状性血管病（冠心病、缺血性卒中或外周动脉疾病）或无症状的高危患者，结果显示与单独应用阿司匹林相比，联用阿司匹林和氯吡格雷并不能进一步降低MI、卒中或血管原因死亡的风险。对之进行亚组分析，显示在无症状的高危患者中，联合应用阿司匹林和氯吡格雷的效果不优于单独应用阿司匹林；但在 12 153 例有MI、缺血性卒中或外周动脉疾病的患者（占总体 78％，其中 37％是缺血性卒中或TIA）中，联用阿司匹林和氯吡格雷可使MI、缺血性卒中或血管性死亡的RR下降 12％（P = 0.04），中等程度出血有显著性增加，但严重出血风险未增加 。上述两项结果告诉我们:CHARISMA研究说明对高危缺血性卒中患者在阿司匹林的基础上加氯吡格雷能增加疗效；而MATCH研究结果则显示,对高危缺血性卒中患者在氯吡格雷的基础上加阿司匹林并不能再增加疗效。而CAPRIE研究已经证实对于高危患者氯吡格雷的疗效优于阿司匹林，从总体获益角度我们只能得出一个结论，那就是对高危患者应该用氯吡格雷，无需长期双重抗血小板治疗。 斑块易损或动脉到动脉栓塞是导致脑动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA的重要发病机制，此类患者的复发危险高。临床研究发现，颈动脉和颅内动脉粥样硬化患者脑血流中微栓子信号的存在是缺血性卒中复发，尤其是早期复发的独立危险因素 ，有效和尽快稳定斑块降低栓子的发生则有利于预防缺血性卒中复发。氯吡格雷联合阿司匹林降低症状性颈动脉狭窄栓子研究（CARESS）用阿司匹林（75mg）与氯吡格雷（首剂量 300 mg，此后 75 mg/d）联合治疗症状性颈动脉狭窄且有微栓子信号的 107例患者，与单用阿司匹林组相比，联合治疗组患者出现微栓子信号的RR在24h时降低25.2％（P=0.078），第7天时降低37.3％ ( P = 0.011) ，每小时微栓子频率风险在 24 h时降低 62.17％ ( P < 0.001 ) , 第 7 天时降低 61.2％ ( P =0.001)，短期随访缺血性卒中风险有降低的趋势，且未增加出血风险 。 氯吡格雷预防非ST段抬高急性冠状动脉（冠脉）综合征复发事件（CURE）联合应用氯吡格雷与阿司匹林比较单用阿司匹林的疗效，结果显示治疗3-12个月，可使MI、非致死性卒中和血管性死亡的RR降低20.1％  。随机对照证实，与单用阿司匹林比较，联合阿司匹林与氯吡格雷治疗可明显降低冠脉支架置入后的MI和死亡事件(OR 0.23, 95％ CI 0.11-0.49, P=0.0001)。

　　5、西洛他唑：日本一项与安慰剂对照进行西洛他唑预防缺血性卒中复发研究，对1067例患者的意向（ITT）分析显示RR显著减低（OR 42.3，95％，CI：10.3-62.9，p=0.0127），且未发现西洛他唑明显的临床不良药物反应 。我国近期的一项720例随机双盲对照研究证实西洛他唑预防缺血性卒中的作用与阿司匹林相同，但出血风险显著减少 。但上述两项研究的样本量均偏小，需更大样本量的进一步研究。

　　6、其他：口服抗凝药物[国际标准化比率 (INR) 2.0C3.0]能够降低非瓣膜性心房纤颤(无论永久性、慢性或阵发性)和大多数其他类型心源性栓塞患者卒中复发风险 ，但有禁忌证者可考虑给予相对低剂量的抗血小板药物。

　　建议二

　　1、氯吡格雷（75 mg/d）、阿司匹林（50~325 mg/d），缓释双嘧达莫（200 mg）与阿司匹林（25 mg）复方制剂（2 次/d）均可作为首选的抗血小板药物

　　2、依据各种抗血小板治疗药物的获益、相应风险及费用进行个体化治疗

　　3、动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA 以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷（75mg/d

　　4、伴有不稳定性心绞痛、无 Q波 MI或冠脉支架置入术者，可给予氯吡格雷和阿司匹林联用(氯吡格雷 300mg 首剂量，此后 75mg/d)+阿司匹林(75~150mg/d)，治疗应持续 9~12 个月

　　5、近期脑动脉支架置入术者，首次给予氯吡格雷 300mg，此后氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林(75~150mg/d)治疗，治疗 30d，改为单用氯吡格雷（75mg/d）9~12 个月，重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择(Ⅱa，C)。

　　6、不适于抗凝的心源性脑栓塞患者，应给予抗血小板治疗。