妈富隆、达英-35、优思明对PCOS的治疗

　　口服避孕药，在治疗PCOS时常用，既能调节PCOS患者的月经，又能降低雄激素水平、改善胰岛素抵抗。避孕药中的雌激素成分能提高性激素结合球蛋白，从而减少游离睾酮。而避孕药中的雄激素成分具有固有的雄激素活性。所以，PCOS患者选择避孕药时，应尽量选择雄激素活性较低的药片。醋酸环丙孕酮和屈螺酮是已知的具有抗雄激素作用的孕激素。去氧孕烯是第三代孕激素，具有弱抗雄激素活性。该研究的目的是：比较含去氧孕烯（妈富隆）、醋酸环丙孕酮（达英-35）、屈螺酮（优思明）的口服避孕药对多囊卵巢综合征（PCOS）治疗6-12个月后的效果。

　　设计：双盲随机对照试验

　　患者：171例雄激素过高的PCOS患者

　　干预：记录体重指数、腹围、多毛评分(m-FG)、痤疮、黑棘皮症、血压，血清总睾酮、性激素结合球蛋白（SHBG）、空腹血糖、空腹胰岛素。计算游离雄激素指标FAI=[T(ng/ml)/SHBG(nmol/l)]*100*3.47、葡萄糖-胰岛素比例、胰岛素抵抗情况HOMA=[葡萄糖（mg％）*胰岛素（mcu/ml）]/405。治疗6-12个月后进行随访。

　　主要测量指标：3组游离雄激素指标(FAI)的绝对变化、临床和其他激素及生化参数。

　　资料与方法：

　　2010年4月-2011年4月，选择符合PCOS的诊断标准（依据2006年雄激素过多协会的标准），年龄18-35岁，月经过少或稀发（12个月内的月经周期≤6个），体毛过多的233例患者。排除标准：由于库欣综合征、肾上腺增生、甲状腺功能减退、高泌乳素血症引起的继发高雄激素血症；具有雌激素治疗的禁忌症；最近3个月用过口服避孕药。233例患者中不符合纳入标准41例，拒绝参加12例，其他原因（如经济问题、害怕避孕药副作用等）排除9例。将符合纳入标准的171例患者使用计算机随机分配表按1:1:1的比例分为3组。药物去掉商业包装，用不透明的密封袋包装，由住院医师及护士检查后，注明组号由药房分发给各组患者，采用医生、患者双盲法。3组患者各用妈富隆、达英-35、优思明对PCOS患者进行治疗，样本量各为58、57、56例。每个患者每日1片，每月共21片药，停药7天继续服用，直至12个月。至6个月随访时，妈富隆组93％、达英-35组94％、屈螺酮组96％患者仍接受治疗。12个月随访时，各组病例丢失率：妈富隆组16％、达英-35组9％、屈螺酮组13％。妈富隆组的副作用包括：体型发胖及体重增加3例，恶心和头痛1例，血压升高1例。达英-35组的副作用包括：乳房胀痛1例，停药后无撤退性出血1例。屈螺酮组的副作用包括：1例患者出现恶心、呕吐、眩晕，另1例患者出现肝功能损害。3组患者的基础临床特征、激素、生化参数均无显著差异。

　　结果：

　　1、经过6个月的治疗，显示治疗效果相似。治疗6个月后各项研究参数3组中均无显著变化。

　　2、治疗12月后3组各项参数比较，以下几个有显著差异：多毛m-FG评分（P=.003），SHBG(P=.002)，FAI评分（P=.01）。

　　3、达英-35显著降低了多毛评分（变化=-5.29），妈富隆变化=-1.69，优思明变化=-2.12；3组m-FG评分均下降，但达英35组m-FG评分下降与其他两组相比有显著差异。

　　4、达英-35显著增加了性激素结合球蛋白（变化=142.91），优思明变化=131.52；妈富隆变化=99.53；性激素结合球蛋白变化达英-35组与妈富隆组比较有显著差异，优思明组与妈富隆组相比也有显著差异。

　　5、达英-35显著降低了游离雄激素指标FAI（变化=-10.57），妈富隆变化=-5.58，两组有显著差异。

　　结论：

　　妈富隆、达英-35、优思明对多囊卵巢综合征治疗6月后作用无显著差异。治疗12月后，达英-35显示了最强的抗雄激素作用。3种避孕药对代谢参数的作用相同。

　　讨论：

　　研究发现，经过6个月的治疗，3种避孕药对改善高雄激素血症的临床表现同等有效。但是，经过12个月的治疗，3个参数：m-FG评分、SHBG水平、FAI值3组有显著差异。避孕药中的乙炔雌二醇能增加SHBG水平，降低游离雄激素水平。但是由于避孕药中的孕激素具有不同的雄激素活性，避孕药的临床降雄效果被钝化。第三代避孕药中的去氧孕烯由于其雄激素活性能最大地阻碍雌激素介导的SHBG增加作用。PCOS患者需要长期治疗。妈富隆治疗6个月后各项雄激素参数几乎没有改善。3种避孕药治疗12个月后，也并未改善胰岛素抵抗的指标，这有待进一步更长时间的研究来确定生化参数的变化。

　　该研究中，用避孕药治疗6-12个月后，3组中的一些临床参数如体重指数（BMI）、腹围(AC)、腰臀比（WHR）、血压均无显著改变。经过6个月的治疗，3种避孕药对治疗多毛、痤疮，降低T水平，升高SHBG同样有效。  因此，临床能选择其中任何一种药片进行短期治疗。但是，治疗12个月后，会出现一些差异。如果想改善总的雄激素症状，达英-35为最佳选择。醋酸环丙孕酮和屈螺酮均能阻断外周雄激素受体，醋酸环丙孕酮还能通过肝酶的诱导加速对雄激素的清除。动物实验表明，每天2mg的醋酸环丙孕酮并没有显著的抗雄激素作用，因此，通过乙炔雌二醇增加SHBG是一重要因素（这就是达英-35的组合）。