颌面部神经内分泌癌比较少见，可以是原发的，也可以是转移性的，原发性皮肤神经内分泌癌又称Merkel 细胞癌，国内外文献中仅有少数报道。颌面部神经内分泌癌，无论是原发的还是转移的都不多见，多发于中老年[1，2，3，4] 。目前神经内分泌癌的诊断还必须依靠组织病理确诊，仅从临床表现和体征上难以首先考虑神经内分泌癌。本文试图通过分析舌根内分泌癌的临床表现试图发现与常见的一些疾病表现不相符时，可以考虑原发Merkel细胞癌或转移性神经内分泌癌的可能。而原发于舌的神经内分泌癌，目前仅在2006年7月Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod杂志有一报道[5]，号称世界首例。
　　本文结合文献，对其临床表现、生物学行为和病理表现进行分析，提出诊断和治疗原则。
　　一、病例介绍
　　患者男性，60岁，主因左侧舌根部肿物发现两年，快速增长两个月余于2006年4月17日入院。患者于两年前发现左侧舌根部有一“黄豆”大小肿物，当时未行特殊治疗。在两月前发现肿物突然快速增大，在当地医院就诊，具体治疗、诊断不详。为进一步治疗。于2006年4月17日来我院口腔门诊就珍，门诊以“左舌根部肿物”收入院。发病以来精神、饮食、睡眠正常，大小便正常。平素体健，有冠心病、高血压病史，否认胃病、糖尿病、肝炎、结核、甲状腺机能亢进等病史。否认外伤史及输血史。无食物过敏史。个人史：生于原籍。无疫水、放射物及化学毒物接触史。按时预防接种。无其他不良嗜好。家族史：父亲母亲去世。家族中无类似病史，无家族性遗传病史。入院查体：全身情况良好，心肺腹未见异常。
　　专科情况：面部无异常。双侧颞颌关节区无红肿、压痛，张口度及张口型正常，口唇无紫绀。硬软腭未见异常，左侧舌根部见一2×2.5×2.5cm大小包块，表面粘膜充血，中央发紫，基底硬，触痛不明显。各涎腺导管口无红肿，有清亮涎液溢出。咬合关系无明显异常。咽不红，双侧扁桃体不肿大，悬雍垂居中。颈部未触及肿大淋巴结。初步诊断：左舌根部肿物。术前鉴别诊断主要有：1.鳞状细胞癌；2.淋巴瘤 。经充分术前准备，于2006年4月19日在全麻下行左舌根部肿物扩大切除术。沿肿物周围1.0厘米做切口，完整切除肿物。术中将切除组织送冰冻，冰冻结果报告：淋巴瘤。冲洗伤口，对位缝合。切下标本送病理检查。
　　根据患者冰冻报告为淋巴瘤，向患者及家属交代出院注意事项后于2006年4月24日出院，住院共7天。住院过程中未发生医院内感染及并发症。告知两天后来院取常规病理，病理回报建议行免疫组化进一步诊断，遂告知患者进一步诊断，病理最终报告（左舌根）小细胞恶性肿瘤，免疫组化染色结果显示肿瘤细胞：AE3（+）、sya(+)、cyA(-)、CD3(-)、CD20(-)、Cdlo(-)，诊断为小细胞神经内分泌癌，部分伴鳞癌分化。肿物外缘、后缘、内缘、基底均未见癌。
　　由于诊断为“小细胞神经内分泌癌伴部分鳞状细胞化”，遂再次主因左侧舌根部小细胞神经内分泌癌术后9天于2006年4月28日入院。专科情况：面部无异常。双侧颞颌关节区无红肿、压痛，张口度及张口型正常，口唇无紫绀。硬软腭未见异常，左侧舌根部见一术后瘢痕。各涎腺导管口无红肿，有清亮涎液溢出。咬合关系无明显异常。咽不红，双侧扁桃体不肿大，悬雍垂居中。颈部未触及肿大淋巴结。初步诊断：左舌根部小细胞神经内分泌癌。患者诊断已明确，手术治疗非常必要，并应考虑辅助放化疗及免疫治疗等其他辅助治疗手段，完成术前各项检查化验，未发现明显异常和手术禁忌。于2006年4月30日在全麻下行左侧肩胛舌骨上淋巴结清扫术。在下颌体中点作一向下的T型切口，直至锁骨平面下2cm。切口深度达颈阔肌，预备颈部皮瓣及斜方肌皮瓣。沿切口将皮肤连同颈阔肌与深层组织分离。颌下皮瓣向上分离至下颌骨下缘，向前翻起皮瓣到颈中线。向后翻至斜方肌前缘，皮瓣下部分离到肩胛舌骨肌下缘。分离胸锁乳突肌的前、后缘及肌腹侧，使其与深面的颈内静脉及颈总动脉游离，然后以纱布牵拉于侧方。在其深面找出肩胛舌骨肌，显露颈动脉鞘。分层切开颈动脉鞘，充分暴露颈内静脉、颈总动脉及迷走神经，钝性分离颈内静脉。
　　沿肩胛舌骨肌下缘向斜方肌前缘切开颈深筋膜和脂肪。在此区后下角沿斜方肌前缘断离脂肪及蜂窝组织。约在斜方肌前缘中、下1/3交界处见副神经，游离并保护。继续向上解离，直至胸锁乳突肌后缘。颈丛的分支除膈神经保留外，所遇分支予以切断。
　　将已分离的颈内静脉等上提，沿颈总动脉及迷走神经表面向上解离，直至颈总动脉分叉部。在胸骨舌骨肌内侧切开颈深筋膜浅层后，由前向后沿胸骨舌骨肌表面剥离至肩胛舌骨肌的舌骨附丽处。继续向上解离胸锁乳突肌，将解离的组织牵向上方，显露颈动脉分叉，并将此区的淋巴结及蜂窝组织剥离切除。
　　沿二腹肌前腹间的下颌舌骨肌浅面自对侧向患侧的颌下方向将颏下区的蜂窝脂肪组织及淋巴结解离。沿下颌骨下缘切开颈深筋膜浅层，前至二腹肌前缘，后至下颌角，并在下颌角处切断腮腺尾叶，向后直至乳突。切断结扎颌外动脉和面前静脉，分离颌下腺，将其摘除，结扎颌下腺导管，将颌下腺及其周围的蜂窝脂肪组织及淋巴结向二腹肌后腹方向解离。在颌下腺外侧、二腹肌后腹上缘处，切断并双重结扎面动脉的近心端。然后将上述解离的软组织向上游离至茎突平面，分离颈内静脉上端并保护，将游离组织去除。至此，颈淋巴清扫术完成。以生理盐水冲洗伤口，彻底止血后，将颈阔肌、皮下组织、皮肤逐层对位缝合，放置负压引流管，无菌纱布覆盖伤口。手术顺利，术中出血约350ml，未输血。麻醉效果满意，手术历时6小时，拔管安返病房。切下标本送病理检查。术后给予抗炎、支持、对症治疗。恢复顺利，切口甲级愈合。病理回报：（肩胛舌骨肌清扫术，脂肪及淋巴组织）淋巴结未见转移癌(0/10)。免疫组化染色显示淋巴结：AE1(-)。住院过程中未发生医院内感染及并发症。出院时情况：全身情况良好，生命体征稳定。伤口愈合良好。出院时诊断：左舌根部小细胞神经内分泌癌术后。 出院后注意事项：1、注意休息，加强营养。2、定期复查。
　　二、诊治思维过程
　　原发性皮肤神经内分泌癌，也称Merkel 细胞癌，过去称小梁癌(trabecular carcinoma) 、小细胞癌、内分泌癌或皮肤神经内分泌癌，是一种少见的高度恶性的肿瘤。19 世纪末期Merkel 次描述了这样一类细胞，它是一种非树枝状和非角化的上皮细胞，常见于表皮和真皮，后被称为Merkel 细胞，一般认为其起源与神经内分泌有关，这些细胞具有特殊的、逐渐适应的触觉感受器功能，20 世纪70 年代Toker首次描述了Merkel 细胞肿瘤，认为它是来自皮肤的Merkel 细胞。发生于口腔和颌骨的神经内分泌肿瘤十分罕见，包括副神经结瘤、婴儿恶变的神经外胚层肿瘤、小细胞癌和Merkel 细胞癌，口周和口内的Merkel 细胞癌也很少见[6]。在文献报道中仅有数例发生于头颈部的粘膜组织，Yom SS[5]等报道了1例57岁高加索男子发生于舌粘膜的Merkel细胞癌，作者认为当头颈部粘膜组织出现病变时，尤其是病变发生于粘膜下，应将神经内分泌癌纳入到考虑的诊断之中。按发病时间计算，本例患者可认为是第二例。
　　神经内分泌癌依靠组织病理确诊，仅从临床表现和体征上难以首先考虑神经内分泌癌，在本例病例中，需同鳞状细胞癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤相鉴别：
　　1、鳞状细胞癌：好发于50岁以上患者，舌癌病程短、发展快。初期可见舌部生一小硬结，逐渐形成明显肿胀，或长大如菜花状，可发生疼痛、糜烂；或在肿块中心区出现边缘微微隆起的小溃疡，溃疡迁延不愈，基底部逐渐浸润，肿大变硬。
　　2、恶性淋巴瘤[7]：口腔原发恶性淋巴瘤较少见，该瘤在口腔的发生部位依次为腭部、牙龈、舌、颊部、口底，大多表现为溃疡状肿物，最常见的临床症状和体征为局部疼痛，溃疡状肿物，部分病例有吞咽困难，牙齿松动等症状。少数为表面光滑的结节，无明显临床症状。
　　3、恶性黑色素瘤：恶性黑色素瘤来源于成黑色素细胞，多发生在交界痣或黑色素斑的基础上。口腔内的粘膜黑斑约有30％可发生恶变。  痣及色素斑常为前驱病灶，凡发生迅速长大、色素增多、卫星结节、基底浸润、溃疡及疼痛等均应怀疑有恶变，尤其是局域淋巴结突然增大。 口腔内好发部位为腭部、牙龈及颊粘膜；肿瘤呈蓝黑色，扁平状或稍突起的肿块，迅速向四周扩散，并浸润至粘膜下及骨组织内。约70％早期转移至局部淋巴结。40％可出现远处转移。
　　颌面部神经内分泌癌，无论是原发的还是转移的都不多见，多发于中老年肿瘤表面的皮肤常常是完整的，很少有溃疡形成，肿瘤可以侵及皮下脂肪组织甚至更深的部位，常侵犯血管。肿瘤表现为生长快、有光泽的暗红色皮内结节，可见表面毛细血管扩张，坚硬，无压痛，直径在0.5～5cm不等。肿物初起均较小，均有生长较快的表现，肿物呈孤立的结节状，小于2cm，比较硬，无压痛，表面皮肤无溃疡，粉红色，可见表面毛细血管扩张。但是肿物与颌面部皮肤的囊肿、纤维瘤或肿大的淋巴节的临床表现均不十分相符。当在颌面部发现呈孤立的结节状的肿物，其初起较小，有生长较快的表现，质地比较硬无压痛，表面皮肤无溃疡，肿物颜色呈粉红色，表面皮肤有扩张的小血管，这与常见的一些疾病表现不相符时，可以考虑原发Merkel细胞癌或转移性神经内分泌癌的可能[8]。在本例患者中，我们首先考虑淋巴瘤的可能性，因为患者粘膜完整，肿物位于粘膜下，与典型的鳞状细胞癌有明显的差别，与恶性黑色素瘤的典型表现也有明显差别。冰冻病理报告也支持了这一点，但由于神经内分泌癌本身属于罕见病例，同时二者在病理上有一定的近似性，冰冻切片也有一定的误差。
　　神经内分泌癌组织学表现，光镜下可见肿瘤位于真皮内，有时在皮下组织中，覆盖于表面的表皮通常未被累及，肿瘤由具有相同细胞核和细胞质的小圆细胞构成，有丝分裂少见，肿瘤细胞成片或形成不规则小梁向下伸入皮下组织，胞浆少，但可见为一薄的嗜酸性圈，细胞核圆且有小囊，有典型的小的颗粒染色质和多个核仁，有时可见侵及筋膜和肌肉及真皮的淋巴结和血管，肿瘤可类似淋巴瘤、类癌、汗腺癌或神经母细胞瘤[9，10，11]。在常规染色的组织学切片上发现小细胞未分化癌或类癌的图像，或者在非内分泌肿瘤组织中，有大量神经内分泌细胞分化者，可初步考虑神经内分泌癌的诊断，利用免疫组化方法及电镜观察有助于鉴别诊断，包括与恶性淋巴瘤和恶性黑色素瘤相鉴别。
　　三、神经内分泌癌的辅助检查与治疗：
　　影像检查主要用于帮助判断身体其它部位或器官是否存在病变，胸腹部CT 和MRI 检查，是了解有无肿瘤存在十分有用的工具，近来，已有报道应用PET在神经内分泌癌患者辅助诊断[12-14]，胡敏等[8]也利用这些手段，来帮助确定肿瘤为原发性还是转移性。
　　颌面部神经内分泌癌的治疗，应包括广泛切除原发灶并在必要时进行颈淋巴结清扫手术，术后原发部位和区域淋巴结放疗是有益的。神经内分泌癌术后局部复发率约为35～43％，平均复发时间4.3 个月，胡敏等[8]报道5例病例中，1例原发性神经内分泌癌患者也是在术后4个月时出现复发。41％的病人有区域淋巴结转移，18％的病人有内脏转移，在没有局部复发的病人中约60％ 有淋巴结转移，而在有局部复发的病人中约86％出现淋巴结转移。肿瘤的位置和范围与生存率有关，仅发生于局部的神经内分泌癌5 年存活率约为64％，若有淋巴结受累者为47％，而发现有远处转移时，平均存活约5个月。预后有性别差异，3年生存率男性为35％ 左右，女性为67％ 左右。
　　手术是唯一能彻底治愈的方法，切除局部病灶和局限性转移灶，能使有些神经内分泌肿瘤患者治愈，对于Merkel细胞癌，基本的治疗方式是广泛切除局部病变至边缘阴性，范围在距肿瘤边缘2.5～3.0cm[15，16]。本例患者病理报告为：小细胞神经内分泌癌，部分伴鳞癌分化，因此虽然切缘报告阴性，仍应该进行预防性的颈淋巴清扫术，术后病理回报：（肩胛舌骨肌清扫术，脂肪及淋巴组织）淋巴结未见转移癌(0/10)。另一方面，虽然手术原则为切除范围在距肿瘤边缘2.5～3.0cm之外，但上次病理回报切缘均为阴性，所以并未再次扩大切除，但对于原发灶应严密观察，随时复诊。
　　单独用手术治疗后复发率较高，放射治疗对于控制局部复发和淋巴结切除手术后，巩固治疗效果是有益的。而且，有研究表明此类肿瘤细胞对放疗敏感，也有文献报道认为Merkel细胞癌是个高度放射敏感的肿瘤，放射剂量与鳞状细胞癌治疗相似，约为45～60Gy[17，18]。对于神经内分泌癌是否进行化疗及何时进行化疗，尚有争论。由于此类肿瘤发展缓慢，化疗疗效差，且毒副作用大，主要用于晚期患者及有远处转移者，应用的药物包括环鳞酰胺、长春新碱、顺氯氨铂及氟尿嘧啶等，但是，化疗效果可能很有限。由于神经内分泌癌复发率高，随访应较密，最好术后6 个月内每月一次，尔后2 年内每2～3个月一次，此后每年一次。
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