肿瘤分类有很多方法，按照良性、恶性程度可以分为1期、2期、3期、4期；按照是否转移可以分为原位肿瘤和转移性肿瘤；按照发生部位分为肺癌、直肠癌、肝癌等等。而随着免疫疗法，尤其是“免疫检验点抑制剂”的流行，最近科学界又搞出了一个新的分类：“热肿瘤”和“冷肿瘤”，你如果没听过，就out了，那这是个什么玩意儿呢？
　　难道不同肿瘤温度还不同吗？“冷热肿瘤”乍听起来有点像是中医里面的“阳盛阴虚”的说法,
　　但这是地道的西方癌症研究领域中出现的新名词。所谓的热和冷，主要反映的是一个肿瘤里面免疫细胞的数量，类型和状态。
　　和大家想象的不同，肿瘤并不是一大团癌细胞无规则聚集在一起，而是一个复杂的系统，里面不仅仅有癌变的细胞，还有很多共生的正常细胞，比如血管细胞、免疫细胞等，正常细胞和癌细胞之间相互作用、互相影响。免疫细胞就是常见的、与癌细胞共生的正常细胞类型。
　　如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多，那这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。
　　我们之所以关心癌细胞的冷热，是因为现在很受追捧的“免疫检验点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果，而对“冷肿瘤”则基本无效。
　　为什么肿瘤分“冷热”？
　　肿瘤的发生一定需要躲开免疫细胞的监控。一般有两种情况：
　　第一种情况是免疫细胞已经识别并包围了肿瘤细胞，但肿瘤细胞进化过程中启动了免疫抑制，阻止了免疫细胞杀死癌细胞。如果我们在显微镜下面看这类肿瘤，会发现癌细胞周围其实有很多“充满正义感”的免疫细胞，但它们没能发挥作用，这就是“热肿瘤”。
　　第二种情况是肿瘤细胞装正常细胞装得特别好，隐藏得很深，免疫细胞完全没有发现异常，在显微镜下看，这类肿瘤中间很少有肿瘤特异性免疫细胞的影子，这就是“冷肿瘤”。
　　对“热肿瘤”患者使用免疫检验点抑制剂疗法，就会帮助已有的肿瘤特异性免疫细胞启动，起到杀伤并清除癌细胞的效果。而对“冷肿瘤”，由于免疫细胞几乎不能识别肿瘤细胞，简单靠免疫检验点抑制剂启动免疫系统几乎无效，因此免疫疗法效果很差。
　　这就像社会上的流氓有两种，一种隐藏得很好，外界看起来完全是善良人士，比如岳不群，大家平时根本就认不出来;
　　另一种则是地方一霸，比如西门庆，和官府勾结，大家都知道是坏蛋，却也拿他没办法，但是这个时候如果中央反腐，从外面调个集团军过来，千夫所指之下，西门庆就得完蛋，而岳不群还是可以继续伪装下去！
　　冷肿瘤就像岳不群，热肿瘤就像西门庆，现在的免疫疗法只能搞定西门庆，暂时拿岳不群没办法。
　　肿瘤细胞“长啥样”才能被免疫细胞识别？
　　免疫细胞（这里仅指T细胞）绝对是“外貌协会”的：它们特异性地识别和杀死细胞，主要靠的是这个细胞表面呈现的特征。
　　癌症是内源性疾病，癌细胞在绝大多数方面和正常细胞长得非常像，虽然我们知道它有问题，但免疫细胞要靠外表差异找出癌细胞来还真不容易。但如果能满足两点，免疫细胞就能特异识别癌细胞：
　　1、如果癌细胞里面有一些突变基因制造出了突变蛋白；2、如果突变蛋白片段被呈现到了细胞表面。
　　这个呈现过程由“抗原呈现细胞”完成，癌细胞自己和它周围别的细胞都可以呈现癌细胞的突变蛋白片段，这个免疫生物学有点复杂，大家不用太纠结，只需要记住有两个关键步骤：1）要有突变蛋白，2）突变蛋白得呈现到细胞表面。
　　可惜，绝大多数的癌症突变都不会造成突变蛋白，而绝大多数突变蛋白都不会被呈现到细胞表面，因此免疫细胞识别癌细胞基本靠碰运气。最近的研究表明，一个癌细胞平均要有100多个突变，才会出现一个能被免疫细胞识别的表面特征。这就让癌细胞能否被识别成了概率问题：癌症细胞的突变数量越多，被免疫系统识别的机会就越大，免疫检验点抑制剂能起作用的机会就越大！
　　从现在已有的数据来看，热肿瘤几乎都是突变多的肿瘤，比如黑色素瘤，比如肾癌，比如遗传性直肠癌。这些癌症对免疫检验点抑制剂，如PD1抑制剂响应非常不错。
　　知道了这个，大家就会更明白为什么菠萝上次说免疫疗法对吸烟肺癌患者的效果更好，因为抽烟肺癌患者的癌细胞平均突变超过了200个，有些还高达1000多个，所以抽烟肺癌患者“热肿瘤”相对比较多，这些患者很可能是现在免疫疗法的最大受益者之一。相反，对儿童癌症或者不抽烟的肺癌患者，肿瘤的突变数目少，很多都是“冷肿瘤”，看起来目前免疫疗法对他们效果有限，而更适合用靶向药物等其它策略。
　　需要指出的是，肿瘤的“冷”“热”对免疫疗法效果有一定的预测作用，但肿瘤的“冷”
　　“热”并不是决定免疫疗法效果的唯一因素。由于未知的原因，现有免疫疗法不是对100％的“热肿瘤”都有用，而有一些看似比较“冷”的癌症对免疫疗法也有响应。
　　其中一个原因是在临床上，如何判断肿瘤的“冷”和“热”还没有一个固定的标准，常见的有PD-L1染色，肿瘤侵润免疫细胞分析，肿瘤综合免疫分数，基因突变分析等办法。目前看来，单一方法都无法准确预测免疫疗法效果，以后很可能需要多个检测结果综合分析。
　　免疫疗法是近年来癌症研究领域最热的话题，大家的终极目标是让更多患者从这类疗法中受益。因此，1）如何让更多的“热肿瘤”响应免疫疗法，2）如何把大量“冷肿瘤”变“热”，3）如何治疗始终无法变
　　“热”的肿瘤，都是科学家最为关注的问题。很多大咖科学家和药厂都投身其中，非常值得关注和期待。