n  常用抗凝药物

　　n  瓣膜外科术后的抗凝治疗

　　n  冠脉外科术后抗凝治疗

　　n  心脏外科术后心房颤动的抗凝治疗

　　n  总结

　　动静脉血栓形成和血栓栓塞在心脏外科术后并不少见，合理的抗凝治疗十分重要。在瓣膜外科术后，冠状动脉旁路移植手术围术期，以及房颤的处理，深静脉血栓的处理等方面都有所涉及。

　　【常用抗凝药物】

　　血栓形成的过程包括血小板的黏附、聚集和释放，凝血系统激活和纤维蛋白形成三个阶段。针对这三个阶段，抗血栓药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和溶栓药。前两者主要用于预防动静脉血栓的形成，后者用于血栓的溶解。

　　抗凝血药物分为三类：1、凝血酶间接抑制剂，包括普通肝素（UFH）、低分子肝素(LMWH)；2、凝血酶直接抑制剂，水蛭素；3、维生素K拮抗剂，如香豆素类抗凝药。

　　抗血小板药分为四类：1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，如环氧化酶抑制剂阿司匹林，苯磺唑酮等；2）增加血小板内cAMP的药物，如潘生丁，前列环素，前列腺素E1等；3）特异性抑制ADP活化血小板的药物，如噻氯匹定、氯吡格雷；4）血小板膜纤维蛋白原受体拮抗剂。

　　这里主要介绍心脏外科术后常用的几种。

　　一、 肝素

　　肝素是硫酸化的糖氨聚糖,肝素的分子量为3000~30000D,平均15000D。

　　肝素发挥抗凝血作用主要由抗凝血酶Ⅲ介导。抗凝血酶Ⅲ是丝氨酸水解酶的抑制剂，能与以丝氨酸为活性中心的凝血因子（凝血酶、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ⅸa）结合形成复合物，从而使这些凝血因子失去酶活性。肝素抗凝血的作用机制是加速形成抗凝血酶Ⅲ-凝血酶复合物，可使抗凝血酶Ⅲ-凝血酶复合物形成速率提高1000倍，还可使抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的反应速率提高4~15倍。肝素是由不同分子量和对抗凝血酶Ⅲ不同亲和性组分构成的混合物，其抗凝活性中心主要在低分子量（3000~5000D）片段，该片段对抗凝血酶Ⅲ具有高亲和性部分，其余部分在治疗浓度下抗凝作用很弱。

　　肝素不分泌于乳汁中，也不通过胎盘，因此不影响胎儿的凝血功能，可用于孕妇。它也不通过浆膜（胸膜、腹膜及脑膜），故局部应用加入腹膜透析液中，引起全身的影响小。肝素大部分可在肝脏中经肝素酶代谢为活性较低的尿肝素（uroheparin）。严重肝脏和肾脏损害患者对肝素敏感性增加。

　　血小板减少症为常见的不良反应，一般发生在肝素治疗后的第10~15天，曾经用过肝素的患者可在给肝素后数小时发生。血小板减少症是可逆的，停药后大约4天即可恢复，机制是免疫反应。肝素过量可致出血，鱼精蛋白能中和肝素，与肝素结合形成无活性的不溶性复合体。因此，原发性肝素增多或医源性肝素过量所引起的出血，均可用该药物治疗。

　　二、低分子肝素

　　低分子肝素（LMWH）可从普通肝素经化学裂解为短的多糖链衍生而来，也可在肝素生产过程中同时制备。同普通肝素一样，这些分子仍是硫酸多糖的异源混合物，却具有较小的平均分子量（平均为4000~5000D）和较窄的分布范围。

　　LMWH抗凝血作用机制与肝素相同，通过分子中特异的戊聚糖序列与抗凝血酶Ⅲ中的赖氨酸残基结合，加速抗凝血酶Ⅲ灭活凝血因子而产生抗凝作用。与肝素比较，LMWH有如下特点：1）抗Ⅹa作用强，抗凝血酶Ⅱa作用弱。2）作用时间长，这是因为LMWH带负电荷不及肝素强，与血浆蛋白亲和力低，不与内皮结合、不被网状细胞清除。3）对血小板功能影响小，不引起血小板数目减少。4）更强的促纤维蛋白溶解作用，但出血的危险性较少。5）皮下注射给药吸收较完全，生物利用度为90％，半衰期2~6小时，经肾从尿排出。

　　LMWH具有普通肝素的抗凝作用，而无肝素的一些副作用，可皮下注射，不需要特殊的血液学检测，因而用药较为方便，可以用于门诊病人

　　三、香豆素类

　　香豆素类抗凝剂是一类维生素K拮抗剂，其中最具代表性的就是华法令。维生素K的主要升华结构是甲萘醌，在依赖维生素K凝血因子的生物合成过程中，参与这些因子的N端谷氨酸侧链的羧基化反应，而因子N端r-羧基谷氨酸残基则与Ca2+ 相结合，促进血液凝固。香豆素类抗凝药物的药理作用，主要是抑制环原型二硫苏糖醇与氧化型二硫苏糖醇的相互转变，因而阻碍了依赖维生素K凝血因子对维生素K的利用，抑制了凝血酶原、因子Ⅶ、因子Ⅸ及因子Ⅹ的生物合成，结果引起凝血酶原时间延长。维生素K拮抗在体内要等待这些因子消耗至一定程度之后，才能发挥抗凝作用。口服抗凝剂开始治疗后，须等待12~24小时才出现药物作用，一般需要36~48小时才能达到抗凝作用的高峰。（表1）

　　表1 口服抗凝药作用开始与达高峰时间

　　作用开始（h）

　　作用高峰

　　停药后凝血酶原恢复正常

　　新抗凝

　　比双香豆素快

　　24~48

　　48~72h

　　华发林

　　12~18

　　24~72

　　5~6天

　　双香豆素

　　12~24

　　24~72

　　4天左右

　　新双香豆素

　　12

　　24~48

　　48~72h

　　四、阿司匹林

　　阿司匹林可使环氧化酶活性部分灭活，阻止花生四烯酸生成PGG2、PGH2，使TXA2合成减少。大剂量阿司匹林可抑制血管内皮细胞环氧酶，使前列腺素内过氧化物合成减少，从而使血管内皮细胞合成的PGI2减少。而PGI2可抑制血小板在血管壁表面粘附和聚集而具有抗血栓功能。小剂量阿司匹林只抑制血小板TXA2的生成，而不影响血管壁合成PGI2。

　　阿司匹林口服后吸收迅速且完全。大部分在小肠、小部分在胃吸收。血浆浓度在1~2小时达最高峰。吸收后迅速被水解为水杨酸。血浆半衰期为15~20分钟，血浆蛋白结合率为41％。水杨酸为阿司匹林的主要代谢产物，它在体内代谢慢，血浆浓度高，维持时间可长达2~3小时。

　　阿司匹林适合剂量为100~500mg/d，阿司匹林对TXA2诱导的血小板聚集有不可逆的抑制作用，口服一次阿司匹林的抗血小板作用可持续5~7日，大致和血小板的生存期相当。因此，冠状动脉搭桥术前需停药至少5天。

　　阿司匹林主要不良反应是对胃粘膜有刺激作用，有消化道溃疡者禁用。肠溶剂、缓释剂、水溶剂或在饭中服用可减少消化道症状。偶见引起起到平滑肌痉挛、皮疹等过敏性反应。

　　阿司匹林是目前最常用的抗血小板药物，在急性冠脉综合征、心肌梗死的二级预防、PCI和冠脉搭桥术围术期都取得了肯定的疗效。

　　五、噻氯匹定

　　噻氯匹定（Ticlopidine）属噻吩并吡啶类化合物，是一类ADP受体拮抗剂，对ADP诱导的血小板Ⅰ相和Ⅱ相聚集均有特异性强力抑制作用，且为不可逆反应。

　　口服后约80％迅速吸收，饭后服可增加20％吸收率。蛋白结合率为98％。在肝脏中生物转化，代谢产物至少有20个以上，在体外均无抗血小板活性。口服单剂噻氯匹定250mg后，血药物浓度达峰时间为2小时，半衰期为8~12小时。连续服药（250mg,每日两次）后2~４天才出现抗血小板作用，8~11天作用最强， 14~21天血浓度稳定。60％从肾排泄，23％从胆道和粪便排泄。停药后作用仍可维持数天（相当于血小板的生存期）。严重的副作用为中性粒细胞减少（2.4~4％）和血栓性血小板减少性紫癜（罕见）。

　　已有多项试验证实，噻氯匹定在治疗急性冠脉综合征和心肌梗死的二级预防方面，效果至少与阿司匹林相当，噻氯匹定也已成功用于冠状动脉搭桥术后，可降低静脉桥血管的阻塞率。但是，由于其严重的不良反应，现已被起效更快、作用更强、更安全的氯吡格雷所取代。

　　六、氯吡格雷（Clopidogrel）

　　氯吡格雷（Clopidogrel）的化学结构与噻氯匹定相似，是一种噻吩并吡啶类的化合物，属于新一代的ADP受体拮抗剂。与噻氯匹定相比，氯吡格雷具有起效快、作用强、安全性和耐受性更佳的特点。1998年以波立维（Plavix）的商品名率先在美国上市，2001年8月在中国上市。目前已取代噻氯匹定。

　　氯吡格雷是通过其活性代谢物（SR26334）选择性与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP 受体不可逆地结合，从而阻止由ADP所介导的血小板聚集和颗粒物质的释放，并能抑制由ADP引起的纤维蛋白原与激活的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合。氯吡格雷的抗血小板作用呈剂量依赖性。

　　口服氯吡格雷吸收迅速，不受食物或抑酸剂的影响。吸收后主要在肝脏迅速代谢成活性产物SR26334。SR26334的达峰时间为1小时。>90％的氯吡格雷和SR26334与血浆蛋白（主要是白蛋白）呈可逆性结合。SR26334的药物浓度和有效药物浓度与氯吡格雷的剂量从50~150mg成比例增加，每日口服氯吡格雷75mg，抑制血小板的作用在3~7天达到稳态，平均抑制水平维持在40~60％。血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时，停药后一般在5天内血小板功能和出血实践逐渐回到基线。氯吡格雷及其代谢产物可经尿液和粪便排出，各占50％。

　　氯吡格雷的胃肠道不良反应明显低于阿司匹林，血液学不良反应与阿司匹林相似。

　　【瓣膜外科术后的抗凝治疗】

　　血液与人造瓣膜表面材料的接触以及瓣膜部位非生理性的血流动力学特性，启动了机体的凝血反应，导致纤维蛋白网与血小板凝块的形成，形成人造瓣膜血栓。人造瓣膜血栓既可造成瓣膜功能障碍，又可因血栓脱落产生栓塞而导致严重的并发症，因此，无论是机械瓣还是生物瓣术后均须抗凝治疗。机械瓣需终生抗凝，生物瓣一般应短期抗凝。

　　一、抗凝方法

　　1、抗凝方案

　　主要有以下三种方案 ：

　　1）   单一使用香豆素口服抗凝，该方法简便易行，是目前国内外最多采用的方案，其中华法令最为常用。

　　2）      肝素与香豆素类药交叉联用的方案，即术后早期3-5天，先静脉注射肝素，使APTT达到55-70秒，同时开始口服华法令，当华法令的作用达到抗凝要求后，停用肝素，继续华法令治疗。

　　3）      抗血小板药与香豆素类联用的方案，ACC/AHA2006心脏瓣膜病治疗指南推荐，机械瓣置换和/或存在高危因素的人群，采用阿司匹林（75~100mg/d）+华法令抗凝方案，生物瓣且无高危因素者，先用阿司匹林+华法令抗凝三月，然后单用阿司匹林一年以上。

　　对后两种方案，存在争议。国内多数学者不主张华法令+阿司匹林或华法令+肝素联用的方案，认为联用并不降低栓塞发生率，而增加出血的危险性。但笔者认为，对于瓣膜手术合并血栓栓塞高危因素者（房颤、大左房、有血栓栓塞史，左室功能不全和高凝状态），后两种抗凝治疗方案仍有较高的临床应用价值。

　　以下主要介绍口服抗凝药华法令的用法。

　　2、 抗凝药物的用法

　　华法令有维持量给药法和饱和量给药法两种。维持量给药法指术后1~2天开始每天用小剂量2.5mg华法令，2~3天后根据检验结果调整剂量；饱和量给药法指术后1~2天开始，首剂5~7.5mg/d,连续2~3天，以后开始维持剂量给药，并根据检验结果调整剂量。两种方法都能在5天左右达到治疗范围,但饱和量给药法容易出现抗凝过度，维持量给药法更为安全。

　　3、 华法令抗凝强度监测

　　华法令的治疗剂量与中毒剂量非常接近，必须进行抗凝强度监测，根据检验结果调整用药剂量。

　　以往抗凝强度监测的指标为凝血酶原时间（PT）,要求PT达到正常对照值的1.5～2.0倍，但由于各个国家或地区用于检测的试剂中凝血激酶来源不同，对维生素k依赖的凝血因子活性的敏感度不同，因此用PT作为抗凝强度监测标准，并不可靠。

　　1982年, WHO提出用国际标准化比率（international normalized ratio ,INR）取代凝血酶原时间（PT）。INR是将不同凝血激酶试剂的活性用国际敏感指数( In ternational Sensitivity Index,ISI) 进行标定, 再用ISI 值将凝血酶原时间比值（PTR）进行指数化校正所得出的结果，是标准化了的凝血酶原时间。

　　美国在1992年前的抗凝强度为INR3.0～4.5,之后由于大量出血事件改为INR2.5～3.5，ACC/AHA2006指南推荐，机械瓣AVR术后和生物瓣术后抗凝强度为INR 2.0～ 3.0，机械瓣MVR术后抗凝强度为INR2.5～3.5，此外存在高危因素（房颤、大左房、有血栓栓塞史，左室功能不全和高凝状态）者抗凝强度为INR2.5～3.5。总的来说，国外的抗凝强度标准有下降的趋势。

　　目前国内最多采用抗凝强度是INR 2.0～ 3.0，是根据东方人特点，参照国外的标准制定的。由于一直没有基于INR的大宗抗凝治疗的研究报道，因而无法提出真正适合我国患者特点的INR抗凝强度标准。近年来，国内多数报道指出，机械瓣术后与抗凝有关的出血的发生率明显高于血栓栓塞的发生率，因而提出更低强度的抗凝标准。

　　笔者推荐我国机械瓣置换术后的抗凝强度，采用较低强度抗凝范围（AVR INR1.8～2.3，MVR、DVR INR2.0～2.5），可以满意地预防血栓栓塞，同时减少与抗凝有关的出血。

　　抗凝强度监测应从用药的第2天开始, 调整期一般需1～ 2 周, 1～2天测定一次, 调整期后可每周测一次，出院后每月一次，如连续2～3次测量值稳定，可改为3个月一次。

　　4、抗凝剂量调整

　　口服抗凝药剂量的调整主要在术后早期的几周，部分长期口服华法令的病人因多次测得INR结果在目标范围之外而需要调整剂量。华法令剂量的调整，应根据INR偏离程度和患者之前对剂量调整的反应，增减的剂量在5~20％为宜，变化过大，可能矫枉过正。由于条整数天后INR才有变化，故剂量调整不宜太频繁。

　　1) 抗凝不足：如INR低于目标值，可酌情加服维持量的1/4或1/8，如持续发生明显的抗凝不足，应检查药物因素，药物有无变质，服药期间有无呕吐、腹泻等干扰因素，必要时换用不同批号的药片或改用其它抗凝药。

　　2）抗凝过度: 如INR超过3.0，应予减少维持量的1/4或1/8，24小时后复查INR;INR超过5.0，应停用华法令，待INR降到目标范围内，再从小剂量开始使用。有出血征象者可口服维生素K3，静脉注射维生素K1或给予新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物。

　　4、 生物瓣置换术和二尖瓣成形术后的抗凝治疗

　　生物瓣置换术后血栓栓塞的发生率低，但仍有发生，主要是植入早期，易在缝合环织物周围形成血栓，术后三个月，瓣环完全内膜化以后，血栓栓塞的发生率明显降低。因此，生物瓣置换术后的抗凝方案是先用华法令抗凝三月。对于老年，有出血倾向的患者可以单用阿司匹林抗凝。植入人工环的二尖瓣成形术后的抗凝方案，仿照生物瓣置换术后的处理。笔者推荐我国生物瓣置换术，植入人工环的二尖瓣成形术后的抗凝强度，采用抗凝范围INR1.8～2.3。

　　四、抗凝干扰

　　1、药物对香豆素类药物作用的干扰

　　常见的几种增强或减弱香豆素类药物的抗凝作用的药物见表2

　　表2 干扰香豆素抗凝作用的药物

　　增强作用

　　减低作用

　　酒精

　　维生素K

　　别嘌呤醇

　　安眠药

　　西米替丁

　　雌激素

　　类固醇（甾体类化合物）

　　口服避孕药

　　消炎痛

　　利福平

　　奎尼丁

　　水杨酸盐

　　灭滴灵

　　磺胺

　　应避免使用有显著干扰作用的药物，如维生素K，有的可用其他药物替代。需长期服用的，如口服避孕药，可在开始加入时和停用后化验几次INR，对香豆素类用量进行调整。短期增加某种药物，如感冒药或广谱抗生素，干扰不大，一般不必调整香豆素类剂量。

　　2、饮食对香豆素类药物作用的影响

　　正常饮食和生活习惯对抗凝药物的干扰很小。只需在抗凝剂量调整的阶段注意，因菠菜、白菜、菜花、鲜豌豆等蔬菜及猪肝等肉类富含维生素K，可使凝血酶原时间缩短，须适当增加药量。

　　3、其他因素

　　年龄较大、一般情况差的病人，对口服抗凝药敏感性高，剂量较小。此外某些疾病的影响，可使维生素K吸收减少，因而增加了香豆素类抗凝作用，如痢疾、胆道阻塞、急性肝炎、甲亢、外科手术和严重感染。充血性心力衰竭时，肝脏合成凝血因子的功能受损，对口服抗凝药敏感性提高，往往需减少剂量，甚至推迟抗凝。

　　五、抗凝并发症

　　1、出血

　　出血是中国人抗凝治疗最常见、最重要的并发症, 发生率0.7～10.4％病人年，明显高于欧美国家（1.4～2.4％ 病人年）。出血发生率与栓塞发生率之间无负相关关系。出血可分为一般性出血(皮下出血、肉眼血尿、月经量过多、鼻衄、眼结膜下出血等) 与严重性出血(导致患者住院、输血或死亡) 两种。颅内出血是抗凝治疗中最危险的并发症, 发生率为0.3～1％ 病人年, 死亡率高达60％。导致华法令抗凝治疗出血的有关因素为: 1) 抗凝强度: 心瓣膜置换术后抗凝治疗的强度与出血率密切相关。近年来, 国内外均已认识到抗凝强度过高是导致术后出血的重要原因, 并不同程度降低了抗凝强度；2) 患者自身因素: 既往有消化道出血、出血性疾病、肝肾功能不全及高血压病史及其他血管性疾病病史者易出血, 年龄≥70岁者出血率明显增高；3) 抗凝治疗持续时间:出血最易发生在抗凝治疗早期的三个月； 4) 合并使用抗血小板药，如阿司匹林； 5) 种族: 非白种人出血的风险明显高于白种人, 抗凝治疗应以预防出血为重点。

　　2、 人造瓣膜血栓及血栓栓塞

　　欧美国家文献报道机械瓣术后栓塞发生率约2.0～3.8％ 病人年, 而国内报道较低, 仅0.3～1.48％ 病人年。与栓塞发生的有关因素为: 1) 瓣膜类型: 生物瓣的血栓栓塞发生率最低，机械瓣中央型血流的双叶瓣，形成血栓的机会较周边血流型的瓣膜少。2) 心瓣膜置换的部位: AVR术后栓塞率最低(0.17～2. 3％病人年),MVR约为前者的2 倍(1.3～4. 0％ 病人年),双瓣膜置换术(DVR)栓塞率与MVR相似或更高。3) 抗凝强度: 抗凝强度不足易导致栓塞发生。4)其他因素:心房颤动, 巨大左心房及左心功能不全等均是栓塞发生的危险因素。

　　二、  抗凝治疗中的几个特殊问题

　　1、抗凝期间非心脏手术的处理

　　瓣膜置换术后因其他原因需作手术时，抗凝与手术可作如下四种类型的方案处理。

　　1）不停抗凝：体表小手术，手术部位可以加压止血，如清创缝合、胸腔穿刺等，均可不停抗凝进行手术。但部位较深或不能用局部压迫止血的手术，不宜在抗凝下施行。

　　2）推迟抗凝：瓣膜置换术后尚未开始抗凝治疗，而因某种原因需作急诊手术时，应予推迟抗凝开始时间。由于体外循环手术后早期血小板常明显减少；病人饮食未恢复正常，摄入的维生素K有限、肝功能差及药物等因素，常可使凝血酶原时间延长，因此，术后早期因急诊手术而推迟抗凝开始时间是可行的。如气管切开术、急性肾衰腹膜透析、小腿部分坏死清创术等

　　3）中止抗凝：瓣膜置换术后已开始抗凝治疗，而需作急诊手术时，可中止抗凝，并静脉注射维生素K120mg， 4~5h左右复查凝血酶原时间，如已正常或接近正常值，即可手术；不能等待的病人，则应在注射维生素K1后立即手术，解除急诊问题，术中应仔细止血，在注射后4小时复查凝血酶原时间，并等待无渗血后缝合切口，结束手术。术后48小时恢复口服抗凝。用过维生素K1中止香豆素类抗凝的病例，可能在1周或更长时间内对香豆素类抗凝治疗无效，可采用肝素与香豆素类交叉联用方法恢复抗凝。

　　4）暂停抗凝：换瓣术后如需作择期手术，可在术前停服抗凝剂2~3天，在检查凝血酶原时间接近正常后手术，在术后48小时开始重新抗凝。颅脑手术须在术后6周恢复抗凝治疗。

　　2、育龄妇女的抗凝治疗

　　育龄妇女换瓣术后的抗凝治疗，平时与男性病人无明显差异，但在月经来潮、口服避孕药、妊娠与分娩等特殊情况下，则有所不同。

　　1）月经

　　术前月经正常的女性，换瓣术后服抗凝剂，大部分病人月经量较术前增多，可于来潮前一天至月经基本干净前一天，停用华法令或华法令的服量减半。术前有规则性功能性子宫出血的病人，术后抗凝可使经期延长，经量增多，如出血量大，可注射维生素K1止血，如反复大出血，每次需用药物止血，可用微波治疗或做子宫切除。

　　2）口服避孕药

　　目前所用的避孕药多由雌激素与孕激素配伍组成。雌激素可降低口服抗凝药的作用，增加血栓栓塞的危险。因此，注意检查凝血酶原时间，及时调整服药剂量，在两类药应用已形成规律后，不需要额外增加化验次数。

　　3）妊娠与分娩

　　妊娠可对母体产生两种危险：一是心脏负荷过重；二是妊娠期间母体血液呈高凝状态。由于换瓣术后血液动力学和心功能明显改善，允许在换瓣2~3年后妊娠。

　　妊娠期间的抗凝方案一直存在争议。香豆素类抗凝效果好，服用方便，但可通过胎盘屏障进入胎儿体内，致畸率较高。肝素分子量大，不透过胎盘，但抗凝效果差，使用不方便。以往妊娠抗凝方案是：在妊娠的前3月和分娩前2周使用肝素抗凝，而在妊娠其它时间口服华法令抗凝。但在临床实践中，该方案操作困难，而且与单用华法令抗凝的流产率和致畸率无明显差别，近年来，国外使用华法令抗凝对胎儿的致畸率明显降低，而国内尚没有胎儿致畸的报道，估计与华法令用药量减少有关，因此，采用妊娠期间单一服用小剂量华法令（<5mg/d）的抗凝方案是安全可靠的。

　　妊娠期间病人可能因高凝状态或循环超负荷而中止妊娠，一般在妊娠3个月以前进行。中止妊娠时的抗凝处理为：术前停服抗凝剂2~3天，在检查凝血酶原时间正常后手术，术后48小时开始恢复抗凝。

　　病人应在预产期前1~3周住院观察，如不停用口服抗凝剂，宜采用剖腹产。先检查凝血酶原时间，在病人子宫收缩开始后，肌肉注射维生素K120mg，3~5小时复查，如凝血酶原时间接近正常水平，即可做剖腹手术取出胎儿。经脐静脉给新生儿注射维生素K15mg。应放弃母乳喂养，因为母乳中含抗凝剂。术后48~72小时重新开始抗凝治疗。

　　【冠脉外科术后抗凝治疗】

　　冠状动脉搭桥术后抗血栓治疗主要目的是预防旁路移植血管的堵塞。大隐静脉移植血管术后一月的堵塞率为10~15％，术后一年为25％，2~5年间每年新增2~4％的堵塞，术后十年的堵塞率可达50％。而左乳内动脉的十年堵塞率为10％左右。

　　大隐静脉移植血管的病理改变分为几个阶段：1、早期阶段（术后第一个月），主要是技术原因引起的血小板聚集和血栓形成；2、中期阶段（术后一月到一年），是由血小板介导的内膜增生和血栓形成，相当于粥样硬化斑块形成的早期阶段；3、晚期阶段（术后超过一年），是静脉桥内进行性加重的粥样硬化病变。

　　根据2004 ACC/AHA治疗指南建议，冠状动脉搭桥术围术期的抗凝方案如下：

　　1、手术前停用阿司匹林和氯吡格雷5~7天。改用低分子肝素皮下注射，术前12小时停用低分子肝素。

　　2、手术后尽早开始抗血小板治疗（拔除气管插管以后），术后12小时如不能拔管者用低分子肝素或肝素替代治疗。

　　3、  传统体外循环下冠脉旁路手术术后可单独采用阿司匹林抗凝，非体外循环冠脉旁路手术术后建议采用阿司匹林联合氯吡格雷方案抗凝。抗血小板药物的剂量：阿司匹林100mg/ d，氯吡格雷第一天300 mg，以后75mg/ d。建议患者终生服用阿司匹林，氯吡格雷服用六个月。

　　4、  术后存在以下高危因素者，术后早期加用肝素抗凝：1）血液高凝状态；2）冠状动脉内膜剥脱术者；3）冠状动脉病变广泛，远端吻合口自身血管内径<1.0mm，再血管化不完全者；4）术中血管吻合不理想者。

　　【心脏外科术后心房颤动的抗凝治疗】

　　房颤是心脏外科术后最常见的心律失常，发生率与手术类型有关。风湿性心瓣膜病大多术前即有房颤，术后发生率高达75％ ,不易复律。CABG术后房颤发生率为20~30％ ,合并瓣膜置换者房颤发生大大增加,达57％，多在24小时内自行复律,发生机制仍不清楚。先心病者仅少数有房颤,与右心房增大有关。术前房颤史、左心房增大、高龄、左心功能不良、低镁血症和低钾血症是术后房颤发生的危险因素。

　　房颤是卒中的独立危险因素， 60岁以下的卒中发生率为1.5 ％ ,80～90岁则增至23.5 ％，因此，房颤的基本治疗原则就是在控制室率基础上进行抗凝治疗，预防血栓并发症。

　　2006年8月ACC/AHA/ESC联合公布了更新的房颤的治疗指南，新指南在2001版基础上，整合了近年公布的大规模临床试验，血栓栓塞治疗作为房颤长期治疗的重点内容更加丰富，心脏外科术后房颤的抗栓治疗提供了参考。

　　1、强调房颤抗栓治疗的重要性，除孤立性房颤和有禁忌症外，所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞。

　　2、强调根据卒中的危险因素分层标准来决定恰当的抗栓治疗策略。

　　危险因素分为三个等级（表3），建议具有一项高危因素或两项中危因素，选择华法林抗凝，有效抗凝强度是INR 2.0~3.0；如患者仅具有一项中等危险因素可以选择阿司匹林或华法林；如患者无卒中危险因素可以选择阿司匹林抗凝。（表4）

　　表3  2006版指南危险因素分析

　　危险因素

　　未经证实或较弱的危险因素

　　中等程度危险因素

　　高危因素

　　女性

　　年龄>=75岁

　　既往脑卒中、TIA或栓塞

　　年龄65~74岁

　　高血压

　　二尖瓣狭窄

　　冠心病

　　心力衰竭

　　心脏瓣膜置换术后

　　甲状腺毒症

　　左室射血分数<=35％

　　糖尿病

　　表4  心房纤颤的抗凝治疗

　　风险类别

　　治疗建议

　　没有危险因素

　　阿司匹林81~325mg/d

　　一个中等程度危险因素

　　阿司匹林81~325mg/d或华法林（INR2.0~3.0,靶目标2.5）

　　任何一种高危因素或一种以上的中等程度危险因素

　　华法林（INR2.0~3.0,靶目标2.5）

　　3、目前在临床中还没有可替代华法林用于房颤的抗凝治疗的新药物。

　　4、转复窦性心律的抗血栓治疗:1)择期转复:房颤超过48小时,无论采取电复律或是药物复律, 复律前3周和复律后4周需口服抗凝治疗(INR 2.0~3.0)；2）紧急转复：房颤超过48小时,因血流动力学不稳定需要紧急复律的患者，应先静脉注射肝素,使其APTT时间达正常值的1.5～2.0倍,然后再除颤。之后口服抗凝剂治疗4 周。

　　5、心脏瓣膜置换术后合并房颤者，根据瓣膜置换的抗凝方案实行抗凝治疗。

　　6、冠心病合并房颤的患者，如何选择抗凝治疗一直是临床治疗中的难题。低强度抗凝和抗血小板治疗并不优于单纯抗血小板治疗，而中等强度抗凝联合抗血小板必然使出血风险增加。在新版指南中，专家建议对于伴有栓塞高危的房颤合并稳定冠心病患者，选择中等强度的抗凝治疗，可以不用阿司匹林，调整剂量的抗凝治疗能同时有效预防心脑缺血事件。

　　但是，对于PCI或冠状动脉搭桥术后的心房颤动患者，抗血小板药物十分重要。由于目前仍然没有直接的证据，指南制定专家组针对这种情况给出了共识性建议，即华法林抗凝同时给予小剂量阿司匹林（每天小于100mg）和/或氯吡格雷（每天75mg），但是这种会导致出血风险增加，需要注意调节抗凝的剂量强度。

　　【总结】

　　1、心脏外科术后常用的抗凝药物有：

　　2、无论是机械瓣还是生物瓣术后均须抗凝治疗。机械瓣需终生抗凝，生物瓣和二尖瓣成形术后一般应抗凝三个月。

　　3、瓣膜术后单一口服香豆素类药物华法令抗凝，是目前国内外最多采用的抗凝方案。有维持量给药法和饱和量给药法两种。

　　4、用国际标准化比率（international normalized ratio ,INR）取代凝血酶原时间（PT）