三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人表皮生长因子受体.2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均为阴性表达的乳腺癌。TNBC的组织学分级较高，绝大多数是浸润性导管癌，易发生内脏转移，且与肿瘤的直径大小无明确相关性，是致死的主要原因。TNBC不适宜内分泌治疗及以Her-2为靶点的治疗，目前传统化疗是其主要治疗手段。约20％的TNBC患者对化疗敏感，能够降低复发及转移的风险，但是对化疗耐药的TNBC患者多在1年左右出现转移。总之，TNBC发病年龄早，有效的治疗途径少，易发生转移，预后差，生存期短。所以目前迫切需要寻找新的治疗靶点，对TNBC提出新的治疗策略。
　　1、聚ADP核糖聚合酶-1抑制剂
　　聚ADP核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）-1负责识别断裂的DNA单链或双链，并及时进行碱基切除修复。PARP-1为PARP的主要异构体，由1014个氨基酸残基组成，相对分子质量为116 000，是参与DNA损伤修复的核糖聚合酶。PARP-1在DNA损伤后被激活，识别并结合到DNA断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA受核酸外切酶的作用。
　　乳腺癌易感基因（BRCA）在双链DNA断裂修复中发挥重要作用。研究发现在BRCA存在缺陷的细胞中，由于同源重组修复障碍，使其他DNA修复路径显得更为重要。其中，PARP-1参与的聚ADP核糖化碱基切除修复通路是一个关键组分。大多数TNBC多伴有BRCA-1的突变，导致DNA损伤修复缺陷，如果抑制PARP-1可使依赖姐妹染色单体交换修复的DNA损伤片段增多，这些损伤的积聚可导致遗传物质的异常甚至细胞死亡。这种现象也称为“合成致死”原理，已有相关实验数据支持这一学说。
　　Evers等首先评估BRCA-1缺陷细胞对PARP-1的效应，结果发现，伴BRCA-1突变细胞对PARP-1抑制剂的敏感性比正常细胞高1 000倍左右。Zander等研究PARP-1抑制剂olaparib作用于伴BRCA-1缺陷的成瘤老鼠，发现肿瘤直径减小，老鼠的生存期延长。Dent等也对olaparib进行了临床研究，比较单药紫杉醇化疗和紫杉醇+ olaparib（200 mg口服，2次/d，每周1次）联合治疗转移性TNBC患者，有效率（RR）由33％提高到40％，中位无病生存期（DFS）由5.2月延长到6.3月。
　　O'Shaughnessy等对PARP-1抑制剂iniparib进行了Ⅱ期临床研究，发现转移性TNBC患者化疗加用PARP抑制剂后临床获益由34％提高到56％（P=0.01）。该研究总共收集了123例晚期TNBC患者，随机分配为对照组及实验组，对照组用吉西他滨+卡铂化疗，实验组则追加iniparib（5.6 mg/kg第1、4、11天，每3周1次），研究结果表明实验组临床效益更高：RR 32％：52％，P=0.02；无进展生存期（PFS）3.6个月：5.9个月，HR=0.59，P=0.01；中位OS 7.7个月：12.3个月，HR=0.57，P=0.01；同时不良反应没有增加。只有部分患者获益是因为并不是所有的TNBC都高表达PARP-1，约有18％的伴有BRCA1突变的乳腺癌低表达PARP-1。
　　2011年的ASCO年会上，iniparibⅢ期临床实验结果并未能对Ⅱ期的疗效进行验证。纳入519例晚期TNBC患者，对照组用GC方案化疗，实验组追加iniparib，结果显示可改善患者的PFS（4.1个月：5.1个月，P=0.027），但是Os无显着改善（11.1个月：11，8个月，P=0.284）。可见，iniparib可能对TNBC的部分人群有效，需要进一步研究与之相关的生物标志物。有资料证明iniparib并没有完全抑制PARP，不仅如此而且通过另外的旁路机制预防DNA双链损伤的修复，所以最重要的是明确iniparib的作用机制。
　　尽管一些相关的实验结果可能没有达到预期的临床效果，但毋庸置疑PARP-1仍然是治疗TNBC最有潜在价值的一个治疗靶点，PARP-1抑制剂的研究有着极其重要的临床意义。
　　2、表皮生长因子受体抑制剂
　　表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）.1即Her-l受体，位于第7号染色体p13-q22区，是原癌基因c-erbB1的产物。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，位于细胞膜表面，其信号通路主要有丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷酸激醇3激酶（phosphatidylinositol 3 -kinase，PI3K），对细胞生长、增殖和分化等生理过程发挥重要作用。
　　TNBC中EGFR表达率高达60％-70％，其过度表达成为TNBC的特征之一。EGFR+乳腺癌对化疗敏感性低，可能是TNBC预后差的一个独立因素。所以，EGFR也许可以成为潜在的治疗靶点，在TNBC治疗中起到至关重要的作用，因此对EGFR的研究受到广泛关注。
　　Corkery等研究发现EGFR抑制剂吉非替尼作用于TNBC细胞株会引起磷酸化EGFR蛋白的下降，同时MAPK及Akt活性降低。另外，发现吉非替尼与卡铂、多西紫杉醇联合作用于TNBC细胞株，有协同增效作用。Melisi等用吉非替尼与环氧合酶-2抑制剂SC-236及唑来膦酸联合作用于成瘤裸鼠，可以有效控制肿瘤增长，诱导细胞凋亡以及下调相关蛋白。
　　西妥昔单抗是EGFR抑制剂的代表药物。乳腺癌转化治疗研究联盟（Translational Breast CancerResearch Consortium，TBCRC）进行了一项Ⅱ期临床试验，收集102例TNBC患者，随机分配为对照组和实验组。对照组用单药西妥昔单抗化疗，当疾病进展后再追加卡铂；实验组全程用西妥昔单抗和卡铂联合化疗。结果发现虽然患者对西妥昔单抗的耐受性好，出现的不良反应很小，但是疗效有限；而与卡铂联合化疗，患者的总缓解率RR能提高到18％，临床获益（CR +PR +SD ＞6月）可达到27％。目前，西妥昔单抗联合不同的药物，以及其他的EGFR的抑制剂（厄洛替尼、拉帕替尼）用于治疗TNBC的临床试验正在进行中。
　　Perez等报道新型EGFR抑制剂口服药物Afatinib（BIBW 2992）治疗21例LuminaIA型（HR阳性、Her-2阴性）乳腺癌患者和29例晚期TNBC患者后，两组的中位DFS无统计学意义（54 d：52 d），数据显示EGFR抑制剂并没有显着改善TNBC的预后。在2011年的ASCO会议上同样的报道，EGFR抑制剂治疗TNBC并没有达到预期效果，具体原因尚需进一步深入研究。然而，EGFR在TNBC中如此高表达，以及前期相关研究的证实，说明它仍然有望成为一个有效的治疗靶点。需要继续进行分期临床试验，进一步探索其作用机制，争取使TNBC患者能够从中获益。
　　3、CXCR4抑制剂
　　趋化因子受体CXCR4（CXC chemokine receptor 4），是一种7次跨膜G蛋白偶联受体，含352个氨基酸，编码基因位于染色体2q21，它在乳腺癌转移机制中起到关键性作用。CXCR 4在TNBC中高表达，与其预后差密切相关。Chu等通过Western Blot分析151例乳腺癌患者的CXCR4表达情况，发现TNBC患者的CXCR4的表达率明显高于非TNBC（P=0.014），而且CXCR4高表达者复发率和死亡率高于低表达者（P=0.026），差异有显着统计学意义。可见CXCR4可能是治疗TNBC的又一个潜在治疗靶点。关于CXCR4抑制剂对TNBC的治疗效用已经进行了一系列相关实验。
　　Harvey等研究发现TNBC细胞株MDA-MB-231细胞对肝素介导的CXCR4抑制剂敏感。Mellor等进行的动物实验，用CXCR4抑制剂作用于皮下注射乳腺癌细胞的裸鼠，发现不仅肺转移率减少，而且能够抑制肿瘤生长。有关CXCR4的具体作用机制以及CXCR4抑制剂治疗TNBC的有效性和安全性尚需进一步研究。
　　最近研究发现，若CXCR4与ECFR共表达，肿瘤的恶性程度提高。Rahimi等报道，EGFR是CXCR4的下游基因，两者存在信号通路的交叉。EGFR过表达可通过PBK-Akt、MAPK等途径在转录及翻译水平上提高CXCR4的表达。所以假设CXCR4和ECFR可以形成双靶点，可在对TNBC的治疗中开辟一条新的途径。目前正在进行一些相关的实验研究。
　　4、抗血管生成
　　贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，是血管内皮生长因子抑制剂。Aogi等进行的一项随机Ⅱ期临床试验发现，紫杉醇（90 mg/m2第1、8、15天，每4周1次）联合贝伐单抗（10 mg/kg，第1、l5天）治疗38例TNBC患者，总缓解率为74％，中位DFS为9.6个月，中位OS为35.8个月，有较好的耐受性及安全性。而据先前的回顾性研究报道，TNBC的中位PFS为2～6个月，可见贝伐单抗治疗TNBC很有效，这与E2100的Ⅲ期临床研究一致。这些实验数据为贝伐单抗作为一线药物治疗晚期Her-2乳腺癌提供了相关依据，但需要进一步明确其安全性。
　　舒尼替尼为一种酪氨酸激酶抑制剂，它的作用靶点包括VGEF、血小板衍生因子α、β，c-kit以及集落刺激因子-1。Chacon等研究发现，在乳腺癌治疗中，舒尼替尼不论单药使用还是联合其他化疗药物都有抗肿瘤活性。Kozloff等收集22例晚期TNBC9例，予以紫杉醇，同时口服舒尼替尼（25 mg/d，最大耐受量为37.5 mg）。结果显示2例完全缓解，5例达到部分缓解，TNBC的临床获益为33％（3/9）。
　　索拉非尼为多聚激酶抑制剂，可以抗血管生成及其扩增，对治疗进展期乳腺癌有明显疗效。Spigel等将45例乳腺癌患者（33％为HR阴性）随机分为两组，对照组用阿霉素和环磷酰胺化疗，实验组追加索拉非尼（400 mg，2次/周，不少于1年），研究证实索拉非尼可以使乳腺癌患者临床获益，但是因其不良反应受到限制。所以，索拉菲尼对治疗乳腺癌或TNBC患者的疗效尚需进一步相关的临床研究，其安全性也需有效验证。
　　5、Src酪氨酸激酶抑制剂
　　癌基因Src（sarcoma gene）的表达产物主要是酪氨酸蛋白激酶类，在肿瘤发病机制中起重要作用。Src家族是研究最早最深入的，它可以与众多酶类联合在一起促进多个细胞的反应进程，也可以与多种激酶受体偶联影响细胞的生长、发育及转移扩散。Try-fonopoulos等分析了83例TNBC与78例非TNBC的Src表达，发现Src在TNBC的阳性表达无论是在胞质（95％：84％，P=0.012）还是在胞膜（78％：38％，P＜0.0001）都高于非TNBC组。
　　达沙替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于蛋白Src和abl。最近Finn等进行的一项Ⅱ期临床研究表明，单药达沙替尼用于治疗TNBC患者的疗效有限，且使用量70 mg、2次/d较100 mg、2次/d的耐受性好。目前正在进一步研究达沙替尼联合其他化疗药物对治疗TNBC的疗效及安全性。
　　6、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）属于细胞周期的调节因子，通过磷酸化途径及PTEN-Akt信号通路发生作用。乳腺癌细胞尤其是在rrNBC中mTOR的代谢途径受到破坏，肿瘤抑制基因PTEN常常会发生缺失，引起mTOR的活性增高，这就为mTOR抑制剂治疗TNBC提供了合理的解释。
　　mTOR抑制剂，即雷帕霉素的类似物，是脂溶性的，可以透过血脑屏障。特癌适（temsirolimus，CCI-779）是mTOR抑制剂的一种。Zhao等进行了一项体外实验，将易侵袭脑的TNBC细胞MDA-M B231-BR种植到老鼠体内，用特癌适与MEK抑制剂SL327联合作用于发生脑转移的老鼠，发现MAPK通路的活性降低。目前用其治疗TNBC患者的试验已进入Ⅱ期临床阶段。
　　还有研究发现，mTOR激活会引起顺铂的耐药，而mTOR抑制剂依维莫司可使这种现象发生逆转。Beuvink等进行的体外细胞试验发现，依维莫司联合顺铂可使细胞的生存期延长5倍。另一项临床Ⅲ期实验正在评估口服依维莫司联合蒽环类药物和紫杉醇化疗对TNBC的疗效。
　　7、结语
　　TNBC侵袭性强、组织学分级高、易转移、复发率高、对内分泌治疗及靶点治疗不敏感、预后差。TNBC对化疗敏感，尤其是对蒽环类和紫杉醇类药物。但并没有改善其DFS与Os，所以，迫切需要一些新的治疗切入点，靶点治疗已成趋势。目前新靶点的研究，包括PARP-1抑制剂、EGFR抑制剂、CXCR4抑制剂、抗抑制血管生成、Src酪氨酸激酶抑制剂以及mTOR抑制剂等。这些靶点的研究已经在不同程度上取得了一定的成果，但其临床应用，包括其有效性及安全性尚需进一步临床试验。期待新靶向药物问世，希望能够使TNBC患者从中获益。