身材矮小是小儿内分泌科和其他儿科医生最常遇到的主诉之一，其中有相当数量病因不明，称为特发性身材矮小(ISS)。生长激素研究学会，美同Lawson Wilkins儿科内分泌学会与欧洲儿科内分泌学会于2007年10月17日至20日在美国加利福尼亚州Santa Monica举行国际研讨会，邀请该领域顶级专家和所有国际性儿科内分泌学会代表评阅和讨论有关ISS患儿诊治的现有资料，参与起草关于ISS的共同声明。

　　【定义和流行情况】：

　　ISS是指个体身高低于年龄、性别与其相同的正常群体平均值 2s 以上，且无全身性、内分泌、营养性疾病或染色体异常状况，特别是ISS患儿的出生体重和生长激素(GH)水平均正常。ISS可由多种只前尚不明确的病因引起，约占所有身材矮小儿童(低于正常均数

　　2s 或以上)的60％一80％，包括体质性生长和青春期延迟(CDGP)及家族性身材矮小。诊断ISS时应排除表型异常(如骨骼发育不良或Turner综合征)，出生体重或身长小于相应胎龄，以及有明确病因(如乳糜泻、炎症性肠病、青少年慢性关节炎、生长激素缺乏或抵抗、垂体功能减退、库欣综合征等)的患儿。

　　【ISS 的分类】：

　　按照生长发育标准可将ISS分为两类，一类有身材矮小家族史，身高在根据父母身高所预期的范围(最终遗传身高)内;另一类则是身高低于最终遗传身高。最终遗传身高通常用Tanner法计算(父母平均身高±6.5

　　cm)，但通过校正遗传身高的标准差离差值(SDS，0.72x父母身高SDS均数)和遗传身高范围下限(校正遗传身高-1.6SDS)可得到更准确的结果。ISS还应根据是否有骨龄延迟进行分类，后者提示可能有生长和青春发育滞后。这也有助于预测成年后的身高，发育延缓的儿童成年后身材会较高。无身材矮小家族史的矮小儿童，其成年后身高通常低于遗传身高。

　　【矮小儿童的检查】：

　　对身材矮小儿童的检查应从详询病史和全面体检开始，前者包括家族史和过去史，后者包括表型特点、躯体比例和青春期阶段。应特别注意父母是否系近亲结婚和他们青春发育的

　　年龄，以及一、二级亲属的身高。还应了解患儿的出生史(如有无官内生长障碍和围产期并发症)和既往史(有无慢性病或相关症状、用药情况、营养状态、社会心理状态和认知能力发展等)。此外也应评估患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度。尽可能取得患儿以往的生长记录，并标注于适当的图表上。世界卫生组织(WHO)建议对5岁以下儿童可选用他们最

　　近公布的生长曲线进行评估。对5岁以上儿童则最好选用各种族专用的生长量表。对于第一代领养儿童，应选用出生国的生长图表，其后代则宜选用领养国的生长图表。体检从一开始即应采用指距、坐高或上下部比例以及BMI等指标对生长迟缓程度和身材比例进行定量测定，4岁以下应测量头围。应注意寻找有无提示某些综合征的异常体征，考虑某些慢性疾病和内分泌疾病的可能。

　　【筛选检查和初步诊断】：

　　病史和体检未能提示诊断的患者需作如下实验室枪查：全血细胞计数、血沉、血肌酐、电解质、碳酸氧盐、血钙、磷，碱性磷酸酶、白蛋白、TSH、游离T4和胰岛素样牛长因子I(IGF-I)水平，并建议检查乳糜泻。所有病困不明的矮小女童和伴外生殖器异常的矮小男童，均应检查染色体核型。应拍摄骨龄x线片并由专家读片。对疑有骨骼发育异常者(如非匀称性矮小或身高SDS明显低于父母身高SDS)应进行全面的骨骼检查，并请骨科专家会诊。

　　【GH-IGF-I轴的检查】

　　在诊断ISS前必须先排除GHD，而且前还没有一项或一组试验能诊断GHD，因此必需将临床表现和生化检查结合起来进行判断。对病史和体检符合GHD，或生长速度缓慢，或血IGF-I水平低下者均应进行GH激发试验。大部分专家认为生长速度正常、无骨龄延迟、血清IGF-I水平高于相应年龄正常均值的矮小儿童不需作GH激发试验。GH激发用药的选择和是否用性激素预作准备则因国家而不同。临床上符合GHD标准的儿童，如GH激发试验的峰值<10

　　ng/ml，按常规可诊断为GHD。但目前正在推出新的GH参考标准，可能要下调正常范围的下限。自发性GH分泌的监测(夜间或24 h)不应作为常规，但高度推荐将IGF-I水平作为诊断的一个依据。胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)测定对身材矮小的诊断价值不大，但在3岁以下儿童中，其水平降低有助于诊断GHD。

　　已知用现有的商业性试剂盒和各实验室自行建立的方法所测定的GH和IGF-I水平以及对结果的解释均有很大差别，因而可靠的实验操作和适用的参考标准极为重要。对确诊为GHD或怀疑有颅内病灶的矮小患儿，应进行下丘脑垂体MRI检查。如已确诊为ISS，则不必再作MRI。IGF生成试验虽然能够检出严重的GH抵抗，但是目前还不能识别中等程度的病例。应建立更好的参考标准以提高诊断的效率与准确性，并应鼓励对GH敏感性的其他指标进行研究。

　　【基因检测】

　　对于已建立基因诊断的一些疾病(如Noonan综合征或GH不敏感综合征)，应检查与身材矮小相关的特定基因。在Genetest(www.genetests.org)等网站上可找到能够进行这些检测的实验室。虽然不是每一个ISS患儿都需进行SHOX基因分析，但临床疑似SHOX基因单倍体缺陷的患儿都应接受这项检测。

　　【ISS患儿的社会心理状态】

　　根据目前所有的资料，还难以判断身材矮小对患儿社会心理适应能力的影响。身材矮小可能导致行为幼稚、被当作幼儿对待、自尊心受损、以及经常受欺负。患儿对身材矮小的适应性以及身材矮小给他们带来的影响有显著的个体差异，与父母的态度和社会上流行的看法等正面和反面因素有关。患儿可能经常感到有压力，但很少有真正的心理问题。总体而言，大多数矮小儿童的社会心理状态在正常范围内，但对身高<-2.5s患儿的研究还不充分。

　　【ISS患儿治疗的伦理原则】

　　对ISS患儿的诊断和治疗应在儿科内分泌医生指导下进行，根据证据制定处理方案。患儿的利益应放在首位。促进生长的措施不仅应当有效，而且须权衡其利弊，也应包括咨询等

　　其他疗法。治疗过程中应定期评估疗效和安全性，注意调整治疗方案和药物剂量;如疗效不佳，或已达到可接受的身高，或患儿长大后不愿继续治疗，则应考虑停药。治疗的首要目标是达到正常的成年身高，其次为在儿童期达到正常身高。医生应与患儿家庭坦诚讨论现实的期望身高和最终结果与预期之间的可能差距。

　　【ISS患儿治疗指征】

　　(1)生长发育指标：在美国等8个国家中，有关当局批准身高低于 -2.25 SDS(第1.2百分位)的儿童使用GH治疗。本次研讨会认为身高低于 -3~-2 SDS时应当用GH治疗。但在治疗开始前应考虑患儿年龄，以5岁至青春早期为最佳。

　　(2)社会心理学指标：医生应评估身材矮小的程度及患儿对此的看法，对那些不介意自己身高的儿童一般不主张治疗，而对那些受身材矮小困扰的儿童则应给予药物或心理干预。由于社会心理行为很难进行定量，因而GH治疗对此类患儿在心理方面的好处尚未得到证实。

　　(3)暂无生化指标

　　【GH以外的其他治疗方法】

　　1、蛋白同化激素：已有的对照试验显示氧甲氢龙可加快生长速度，但预期或实际成年身高并无显著改善。小剂量睾酮可使线性生长短期加速而几乎不伴有骨龄提前或影响成年身高。虽然两种药物对身材轻中度矮小(>-2.5 SDS)的CDGP(青春期延迟)男童均有效，但睾酮对预期成年身高在正常范围内的此类男童最合适。氧甲氰龙的优点是可口服用药，缺点为有弱雄激素作用和远期肝毒性。

　　2、IGF-I：在美国、日本和欧洲，IGF-I已被批准用于IGF严重缺乏而GH分泌正常(对GH不敏感)的矮小儿童。理论上，GH治疗无效的ISS患儿可选用IGF-I，但目前还缺乏关于后者有效性和安全性的资料。

　　3、GnRH拟似物(GnRHa)：单独应用GnRHa对成年身高的改善作用不大，并可能在短期内对骨密度产生负面影响，以及因青春发育延迟而引起不良心理变化，故不予推荐。然而GnRHa(至少使用3年)与GH联用可能有一定效果。

　　4、芳香化酶抑制剂：可在有雄激素的情况下促进生长，而骨龄的增长则因雌激素合成受抑制而减缓。已有文献报道该药能改善ISS男童的预期成年身高，但尚无成年后实际身高的

　　资料、亦未见关于其远期有效性和安全性的报道。目前也无充分证据支持该药可用于ISS女童。最新的研究结果显示，联用GH和芳香化酶抑制剂至少2年可延缓骨龄进展并改善预期成

　　年身高，但仍需进行长期随访。

　　5、心理咨询：应进行心理治疗，帮助患儿适应其矮小身材，加强他们应对压力的能力，并采取措施减少社会对身材矮小者的偏见，以取代或辅助激素治疗。

　　【GH疗效的判断】

　　使用GH的第1年中治疗有效的指标包括身高SDS增加0.3～0.5以上。身高增长速度超过3 cm/年，或身高增速SDS大于 +l。另一重要的指标为能否使身高在儿童期内达到接近正常。可用数学模型估计与所选剂量相应的治疗效果。IGF-I测定可用于评估GH治疗的有效性、安全性和患儿的顺从性，并可据此调整GH用量。除此以外，无需常规进行其他生化测试。目前不主张将心理学干预作为治疗常规。远期疗效指标包括成年身高SDS，成年身高SDS减去GH

　　治疗开始时的身高SDS，成年身高减去预期身高，成年身高减去遗传身高。此外，还应评估GH治疗对这些病人社会心理和代谢的长期影响。

　　【预期成年身高和目前身高对决定是否使用GH治疗的影响】

　　预期成年身高可能不够准确，但如与其他标准(青春发育家族史和父母遗传身高)结合，可有助于决定是否使用GH治疗。有纵向研究显示，在ISS患儿中骨龄延迟会影响预测的准

　　确性。骨龄延迟2年左右的患儿，平均成年身高接近预期值;无骨龄延迟者，成年身高明显超过原来预期值;但骨龄延迟超过2年者，则成年身高明显低于预期身高。

　　患儿身材越矮小，越应多考虑用GH治疗。美国等8国批准的切点为-2.25 SDS，而其他一些国家的切点更低。有些专家认为身高在-2.0SDS以下和身高低于父母遗传身高2.0SDS以上及(或)预期身高在-2.0 SDS以下的患儿均应考虑用GH治疗。

　　【GH对ISS的疗效】

　　与GH问世前的ISS患者，本人治疗前的预期成年身高，未经治疗或使用安慰剂的对照者等相比，ISS患儿用GH治疗平均4~7年后，成年身高增加的均值为3.55~7.5 cm。疗效的个体差异很大并有剂量依赖性。有学者发现，较大剂量的GH(>53ug/kg・d)可能使骨龄和青春期提前，但未得到其他研究的证实。

　　GH的疗效受到多种因素的影响，其中许多仍属未知。年龄小或体重大，GH用量大，以及预期遗传身高相同的患儿中身材最矮者的疗效最好，这些因素可以说明约40％的疗效差别。

　　开始治疗时的年龄对成年身高有负面影响(开始年龄越晚，效果越差)，而父母遗传身高，开始治疗时的身高，骨龄延迟和GH治疗第1年的疗效则有正面影响。长期研究未能证实在基线和治疗过程中IGF-I等生化指标可用于疗效判断，但一项为期2年的研究提出IGF-I升高与短期身高增长相关。

　　【ISS患儿使用GH治疗的有效性和安全性】

　　接受GH治疗的儿童应每3～6个月测量身高、体重、检查青春发育情况和有无副作用。定期检查有无脊柱侧凸、扁桃体增生、视乳头水肿和股骨头脱位。治疗1年后，计算身高增速

　　SDS和身高SDS的变化，以评价疗效。定期监测青春发育情况和骨龄，重新预测身高和决定是否需要干预青春发育进程。如青春期开始时的预期身高低于 -2.0 SDS，两性均可考虑加用

　　GnRHa。IGF-I水平可能有助于指导GH剂量的调整，但对IGF-I异常增高的意义还不清楚。迄今尚无ISS患儿用GH治疗后血糖增高的报道，但对是否需要常规监测血糖仍有争论。

　　【GH治疗方案的调整和治疗无效的定义】

　　通常根据体重来选择和调整GH剂量，如生长速度不理想，可考虑加量。目前尚无有关GH剂量大于50 ug/kg・d时ISS患儿远期安全性的确切资料。其他儿科疾病中GH用量的上限约为70 ug/kg・d。在美国，FDA目前批准用于治疗ISS的GH剂量为0.30～0.37mg/kg・w。将来有望借助于生长预测模型来选择更恰当的 GH 剂量。

　　IGF-I 可用于评估患者的依从性及对GH的敏感性;如持续增高(>2.5SDS)，应考虑减少GH用量。近来对根据IGF-I调整GH用量的研究表明，如使IGF-I保持在较高水平，在短期内可促进生长，但长期研究未能证实这一方法的安全性、成本效益，或对成年身高有改善作用。

　　由于GH疗效是一种连续性的变量，因而治疗无效的定义只能是一个任意选定的数字。我们推荐将身高增速SDS低于+1或身高SDS增加小于0.3～0.5作为判断第1年疗效不佳的标准。确定GH治疗无效的其他新方法有疗效预测模型，按不同性别和年龄制定的生长-反应图表。如疗效欠佳而能肯定患者已遵嘱用药，则可增加GH剂量。使用较大剂量治疗1~2年后，如生长速度仍不理想，应停用GH，改用其他治疗。

　　【GH的疗程、副作用和成本/效益分析】

　　对GH的疗程有两种不同的观点，一派认为应在接近成年身高时停药[ 生长速度<2 cm/年，及(或)男童骨龄>16岁，女童>14岁];另一派认为，可在身高达到成年人的正常范围(-2SDS以上)或另一可接受水平时停药。停药与否还取决于患者及其家人对身高的期望值，继续治疗的性价比或患儿因其他原因而要求停止治疗。

　　ISS患儿应用GH时可能出现的副作用与以前报道中因其他指征而接受GH治疗的患儿相似，但总体来说发生的机会较小，也未见有关长期副作用的报道。停药后的随访重点为监测肿瘤发生和代谢异常，但还不清楚此类研究是否可行。已知ISS患儿经由GH治疗改善最终身高所需的平均费用为1~2万美元/cm(在国外)，必需权衡GH治疗与高昂费用之间的关系。