乳腺癌的内分泌治疗

　　乳腺癌的内分泌治疗已有一百多年的历史，比化疗药物的应用要长得多，早在1896 年，Beatson首先在柳叶刀杂志上报道切除卵巢可以使乳腺癌退缩。二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。

　　优点：给药方便、不良反应少、疗效持久。

　　方法：

　　1、手术治疗：传统手术有三种：卵巢切除术、肾上腺切除术及垂体切除术。近年除卵巢切除术外，另二种已甚少采用。

　　卵巢切除术优缺点：

　　优点：可以立即取得体内雌激素水平下降，其中ER阳性病例的有效率高达76％，应用于绝经前患者。

　　缺点：对1/3无效的绝经前病例造成不可逆性绝经。

　　放疗代替卵巢切除，见效较慢，有时可能抑制不完全。

　　2、药物治疗：抗雌激素、芳香化酶抑制剂（AI）、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。

　　重点介绍三种药物：TAM、AI、Zoladex。

　　（1）       TAM，与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对受体的作用。可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。

　　（2）       AI，通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。

　　a，  非甾体类药物：第一代的氨基导眠能（AG），第二代的法屈唑（fadrozole），第三代的阿那曲唑和来曲唑。作用机制：通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞赛芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。

　　b，  甾体类药物：第一代的睾内酯，第二代的福美斯坦，第三代是依西美坦。作用机制：与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆性结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成。

　　（3）       Zoladex：通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH/LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LH-RH受体结合，阻止垂体产生FSH 和LH，从而减少卵巢分泌雌激素。可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。

　　三苯氧胺在乳腺癌辅助治疗中应用的基本共识。

　　（1）、辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况，ER阳性的效果最好。

　　（2）、合适 的服药时间为5年。

　　（3）、疗效与年龄关系不大。

　　（4）服用三苯氧胺能降低对侧乳腺癌的发生，但明显增加子宫内膜癌的风险。

　　（5）、ER阳性患者化疗后加用三苯氧胺比单用化疗及单用三苯氧胺效果好。

　　（6）、化疗后序贯三苯氧胺的效果更好。

　　第三代AI的最新研究成果

　　ATAC试验――辅助内分泌治疗

　　方法：共入组9366例，比较阿那曲唑与TAM用于乳癌辅助治疗的疗效，随访68个月（中位时间）。

　　结果：阿那曲唑组可明显延长无病生存时间（P=0、01）和复发时间（P=0、05），而且显着减少远处转移（P=0、O4）和对侧乳癌的发生（P=0、O1）、

　　MA17――早期乳癌后续强化辅助治疗

　　方法：5187例绝经后早期乳癌妇女参加，所有患者入组前已完成5年的TAM治疗，入组后随机分为2组，安慰剂组和来曲唑组。平均随访2、5年。

　　结果：两组乳癌事件数分别为75例和132例，4年存活率分别为93％，87％（P＜0、01）。这一结果表明，在给予标准TAM治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。

　　BIG1-98试验――绝经后早期乳癌癌辅助治疗

　　方法：入组病人8028例，随机分为4组，第一组TAM，第二组来曲唑组，第三组TAM 2年序贯来曲唑3年， 第四组来曲唑2年序贯TAM 3年。随访26个月。

　　结果：无病存活风险，来曲唑组比TAM组降低19％。

　　IES 031试验

　　方法：入组病人4742例，手术后先用TAM 2-3年，随机分为2组，一组（2362例）改用依西美坦治疗，另一组（2380例）继续接受TAM治疗2-3年。随访30、6个月。

　　结果：依西美坦和TAM组事件数分别为183、266。两组无瘤存活率分别为91、5％、86、8％。总存活率差异无显着性。随机分组后3年，病人的乳癌复发风险，依 西美坦组下降32％。

　　P025研究――绝经后晚期乳癌的一线治疗

　　方法：916例绝经后晚期乳癌患者入选，中位随访期32个月，弗隆为试验组，TAM设为对照。

　　结果：临床疗效氟隆显着优于TAM，TTP为9、4对6、0，中位生存期34对30个月。研究发现，未交叉用药的患者生存情况，中位生存期35对20个月。

　　P024研究――新新辅助治疗

　　方法：337例患者是按1：1比例随机分来曲唑组、三苯氧胺组，治疗4个月。

　　结果：来曲唑组均显着优于三苯氧胺组。

　　晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略

　　（1）、一线内分泌治疗的首选为第三代AI，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，疗效优于TAM。

　　（2）、三苯氧胺治疗失败的复发转移乳癌二线治疗。

　　（3）、第三代AI比甲地孕酮更有效。

　　（4）、绝经前可首选化疗，如化疗失败，可采取药物性卵巢去势联合AI。

　　早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗

　　绝经后激素受体阳性患者

　　（1）、术后5年阿那曲唑或来曲唑。

　　（2）、TAM2-3年后，再序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑。

　　（3）、三苯氧胺5年后，后续强化使用来曲唑5年。

　　（4）、各种原因不能承受AI治疗的患者，仍可用TAM5年。

　　绝经前激素受体阳性患者

　　（1）、先用TAM2-3年，如进入绝经后可改用AI。

　　（2）、如TAM2-3年后依然未绝经，可以继续使用TAM5年，如5年后进入绝经，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。

　　（3）、对部分不适合TAM治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用AI作为为辅助治疗。

　　乳腺癌内分泌治疗需注意的问题

　　1、绝经期的界定问题。2006年NCCN指南对此作了明确的界定。（1）既往接受了双侧卵巢切除术。（2）年龄≥60岁。（3）若年龄≥60岁，必须具备以下两个条件才可以界定为绝经。a，在不接受化疗、TAM、托瑞米芬治疗或卵巢抑制干预下，闭经  12个月；b，FSH和雌激素水平处于绝经期范围。（4）如果病人在服用TAM或托瑞米芬过程中出现闭经，并且年龄≥60岁，只有FSH和雌激素达到绝经期水平，才可以界定为绝经。

　　2、  Her-2在内分泌治疗选择中的作用。Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。从两组新辅助治疗的随机对照研究结果来看，对于Her-2过度表达的激素受体阳性的绝经后病人，AI较TAM可获得更高的临床缓解率，但这两项研究的样本量相对较少，影响了结论的说服力。专家组也特别强调，不少临床医师还是倾向于对于Her-2过度 表达的绝经后病人，选择应用AI。

　　3、  AI辅助治疗的合理时间。目前还不清楚应用AI超过5年是否可使病人获得更大的益处。令人欣慰的是，目前已有两项试验拟对AI的治疗时限进行评价。NSABPB33（依西美坦）和MA-17（来曲唑）两个随机对照研究项目，将在AI继续用至6-10年后，继续应用该药至11-15年，并和安慰剂进行比较，以评价AI辅助应用的合理时限。

　　4、 AI不可用于受体阴性的乳癌病人。AI辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌病人，未见 研究报道。专家组认为由于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异， 假阴性结果的确存在。

　　5、  TAM及甲地孕酮仍是内分泌治疗的重要选择。尽管AI治疗阶段已经提前用到一线解救甚至术后辅助治疗，但并没有解决乳腺癌的得复发转移问题，治疗失败后，TAM或甲地孕酮仍属首选之列。

　　6、 长期应用AI病人先做骨密度检查。对于长期应用AI病人，不管是否加用唑来磷酸，都应当建议服用500-1000mg/d，维生素D400-800IU/d，适当进行体育锻炼，并告知吸烟危险。如果病人年龄  65岁，有骨折病史，身高降低2cm以上，近期体重减轻超过5％，1级直系亲属中有骨折病人，月经初潮晚，绝经早，钙剂摄入量低，维生素D缺乏，吸烟，酒精摄入过量，平素很少活动等情况，更应列入常规检查。

　　目前还存在诸多未明晰的问题

　　1、 AI一线或TAM后序贯辅助用药是最有效的方案吗？如果两药序贯，何时是TAM切换到AI的最佳时间。

　　2、  我们了解AI的长期毒性反应吗？有无解决的方法？

　　3、 那些病人可从AI治疗中获得最大益处？如何筛选获益人群？

　　4、 哪些病人接受辅助性AI治疗会面临最大的药物毒性危险？

　　5、 辅助性AI治疗的合理时限是多长？

　　6、 辅助性治疗阶段第三代AI之间可否相互切换应用，它们之间毒性有何差别？