变应性鼻炎治疗的进展

　　变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR）是由变应原激发的、由IgE介导的鼻部炎性疾病。近年来，全球变应性疾病的发病率呈上升趋势，引起社会越来越多的重视。2001年，世界卫生组织参与，由37位学者起草的包含2776篇参考文献的“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”（allergic thinitis and its impact on asthma,ARIA）发表，系统地介绍了AR相关基础和临床研究现状。有关AR与支气管哮喘以及慢性鼻窦炎、中耳炎和睡眠疾病等关系的研究方兴末艾。

　　一、分型和诊断

　　1、分型：AR的主要症状有流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏。ARIA从症状持续的时间特征和轻重两个方面对AR进行分类。从症状持续的时间来看，如果症状持续时间少于4d／周或总病程少于4周，则诊断为间歇性AR；如果症状持续时间多于4d／周，且总病程在4周以上，则诊断为持续性AR。从症状的后果来看，如果AR症状不影响日常工作、学习和生活（特别是睡眠），则为轻度AR；反之则为中重度AR。将上述分类结合，可将AR分为4个亚型，由轻至重依次为：轻度间歇性AR。ARIA主要以患者病程的长短和对生活质量的影响作为AR分类指标，并由此决定治疗方案，与传统的季节性AR（花粉症）和常年性AR的分类存在一定的差异，前者注重治疗方案的选择，后者则注重病因的判定。ARIA问世后的3年来，多数文献仍采用季节性和常年性AR的分型，新的分型方案被临床医师所熟悉和采用仍需较长时间。

　　2、诊断：AR的诊断项目包括三个方面：常规项目、拓展项目和相关疾病。常规诊断项目包括：病史、变应原检查（皮肤试验和血清特异性IgE检测）、鼻内镜检查、鼻分泌物细胞学检查、鼻激发试验（赖氨酸阿司匹林、变应原）、鼻部CT检查等。拓展诊断项目包括：鼻黏膜活检、鼻分泌物细菌学检查，鼻放射学检查（如MRI）、黏液黏膜清除功能检查（鼻黏液纤毛清除率、纤毛摆动频率和电子显微镜检查）、鼻呼吸功能检测（鼻吸气流峰值测定、鼻阻力测定和鼻声反射）、嗅功能检查和鼻腔一氧化氮浓度测定等。需要考虑的相关疾病主要包括哮喘、结膜炎、中耳炎和咽炎等。

　　二、药物治疗

　　AR的治疗体系主要由避免接触变应原、药物治疗、免疫治疗和医患宣传教育四部分构成。首要步骤是避免接触变应原，并在此基础上进行药物治疗是缓解症状的有效手段。对于治疗效果不佳和症状持久的患者可采用特异性变应原免疫治疗，同时也可考虑进行手术治疗。ARIA建议的AR药物治疗原则有两个基本特征：序贯性和阶梯性，前者指依照AR分型诊断，分别采取相应的治疗方案；后者指针对持续性AR患者，应坚持临床随访，每2～4周评价治疗效果，并据此调整治疗的强度。

　　皮质类固醇和抗组胺药（H1受体拮抗剂）是目前治疗AR的一线药物。对轻度间歇性AR患者，可考虑应用鼻用或口服抗组胺药、鼻用减充血剂（每次不超过10d，每月不重复治疗2次以上）。对中重度间歇性AR患者，除了鼻用或口服抗组胺药外，可联合应用口服减充血剂，或鼻用皮质类固醇治疗。口服减充血剂一般不用于儿童。对轻度持续性AR患者，可考虑应用口服或鼻用抗组胺药、口服减充血剂，疗效不佳时可选用鼻用皮质类固醇。对中重度持续性AR患者，首先考虑鼻用皮质类固醇，治疗2～4周疗效不佳时可根据主诉，考虑增加剂量、加用抗组胺药、加用异丙托溴铵（ipratropirm bromide）、口服抗组胺药和减充血剂。与多种鼻用皮质类固醇和口服抗组胺药相比，鼻用抗组胺药相对较少。从安全性的角度来看，鼻用剂型的安全性优于全身应用。AaForce等于2004年报告多中心双盲随机观察334例中重度季节性AR口服抗组胺药疗效不满意的患者，接受鼻用氮卓斯汀或鼻用氮卓斯汀联合口服非索非那丁（fexofenakine）治疗2周，80％以上的患者单用鼻用氮卓斯汀即可获得满意疗效，肯定了鼻用抗组胺药的临床疗效。由于白三烯可导致支气管强烈收缩，在哮喘的发病机制中起重要作用，因此，抗白三烯治疗在哮喘治疗中的地位非常重要，可有效地缓解哮喘症状，并发挥抗炎作用。有研究表明，白三烯D4可能导致鼻黏膜血管扩张，可能是导致AR患者出现鼻塞症状的原因之一。抗白三烯治疗对AR患者的主要意义是改善鼻腔通气状况，且有抗炎作用，但综合疗效尚无法与鼻用皮质类固醇相比，市场上可供选择的抗白三烯药物亦不多，目前可作为治疗AR的二线药物。

　　治疗变应性结膜炎可选用眼用抗组胺药或眼用肥大细胞膜稳定剂，例如：色酮类化合物（色苷酸钠滴眼液）或与其作用相似的奈多罗米（ndkocromil）、眼用盐水或口服抗组胺药。不推荐使用眼用皮质类固醇（泼尼松龙和地塞米松滴眼液等）。

　　有关选择最佳给药时机，在最大限度地发挥药物疗效的同时，最大限度地减少药物副作用的研究，属于药物的时间治疗学（chronotherapy）范畴。在关注药物对AR本身疗效的同时，还应重视药物对AR相关疾病的疗效，例如，AR患者的睡眠质量常受到影响，治疗AR的药物对睡眠的影响尤为重要。晨间应用鼻用皮质类固醇可有效地改善患者夜间的症状，还有助于减少全身性副作用。而白三烯受体拮抗剂则适合晚间应用。有研究表明，鼻用氮卓斯洒可改善常年性AR患者的睡眠质量。第一代抗组胺药多于晚间服用，主要为了避免药物可能带来的中枢镇静作用而影响白天的清醒状态；第二代抗组胺药的中枢镇静作用已显著减少，但氯雷他定、地洛他定、西替利嗪和非索非那丁等对睡眠的影响尚不完全清楚。另外，尽管鼻用减充血剂可快速缓解鼻塞症状，但药物同时也有较强的刺激作用，可能使患者出现焦躁和失眠，不适用于治疗睡眠障碍性疾病。

　　三、免疫治疗

　　从免疫学角度来看，变应性鼻炎是体外环境因素作用于特异性机体导致IgE介导的异常免疫反应，造成Th1和 Th2免疫反应失衡而引发的，以鼻腔黏膜Th2免疫反应为主要的变应性炎症反应，其主要的免疫病理学特征是组织中有大量表达Th2细胞因子的细胞浸润。免疫治疗是通过直接影响患者的免疫系统，从细胞和体液免疫的角度，调节患者的免疫平衡，其基本原理是通过抑制Th2免疫反应和刺激Th1免疫反应，达到控制变应性症状的目的。免疫治疗主要指变应原特异性免疫治疗，根据给药途径的不同可分为皮下注射免疫治疗（subcutaneors injection immrnotherapy,SCIT）和非注射免疫治疗（noninfection immrnotherapy）。依据给药途径的不同，非注射免疫治疗（也称局部免疫治疗）又可分为舌下免疫治疗（sublingual immrnotherapy,SLIT）、口服免疫治疗、鼻内免疫治疗和气管免疫治疗。目前临床开展的主要是SCIT，其远期疗效已得到肯定。尽管ARIA考虑免疫治疗对变应原标准化和临床操作的要求较高，担心发展中国家医疗投入不足而难以满足要求，从而不推荐发展中国家中进行免疫治疗，但是从国情实际出发，在设施完备的医疗中心，由接受过系统专业培训的医护人员选用注册的标准化抗原产品进行免疫治疗是安全的。

　　虽然SLIT问世的历史仅有15年，但越来越多的研究证实了其临床疗效和安全性。SLIT主要指舌下含服免疫治疗（sublingual-swallow immuno-therapy），还有一种舌下吐出免疫治疗（sublingual-spit immrnotherapy）没有在临床采用。进行SLIT时，将变应原浸液置于患者舌下，经口腔黏膜吸收而激发相应的免疫反应。由于SLIT的剂量是SCIT的100倍以上，因此药品的费用更高。考虑到患者可在家中自己服用，减少了专业医疗服务等费用，最终总的治疗费用可能不比SCIT高。

　　四、手术治疗

　　鼻塞是困扰AR患者的主要症状之一，鼻用减充血剂和鼻用皮质类固醇是缓解鼻塞的主要药物，但前者不宜长期应用，后者起效较慢且患者对长期应用多有顾虑。对部分鼻塞症状严重、药物疗效不明显的常年性（持续性）AR患者，可以通过行下鼻甲手术而改善鼻腔通气状况。由于手术治疗并不能直接改变AR患者的免疫状况，因而更多地作为辅助治疗手段。手术的主要目的有两个：一是通过去除部分下鼻甲组织而增加鼻腔通气面积；二是破坏部分鼻腔黏膜而减弱变态反应的强度。手术方法主要有两种：下鼻甲部分切除术和下鼻甲黏膜下部分切除术。最近应用较多的是激光（CO2、Nd：YAG和KTP等）或射频辅助下行下鼻甲手术。

　　1、下鼻甲部分切除术：是指采用各种辅助手段切除包括黏膜在内的部分下鼻甲组织，以改善鼻腔通气状况的手术。从手术对鼻塞症状改善的情况看，激光手术的短期(2～4个月)疗效显著，但长期（1～2年）疗效一般不显著。激光手术是否对鼻部变应性症状有影响还存在争议。Jovanovic等发现激光下鼻甲部分切除术后常年性AR患者变应原激发后，鼻分泌物中组胺和缓激肽等炎性介质的含量无明显改变，表明手术对局部变应性炎症反应无明显影响。另一方面，也有研究表明手术对鼻腔变应性炎症反应有一定改善作用。Elwany等推测手术疗效可能与激光热能对鼻黏膜腺泡和调节腺体分泌功能的胆碱能神经的影响有关。Mori等报道手术后患者外周血T细胞功能发生改变，可能影响机体Th1和Th2的免疫平衡。

　　2、下鼻甲黏膜下部分切除术：在保留下鼻甲黏膜的前提下，采用各种辅助手段切除部分黏膜下鼻甲组织和骨质，以改善鼻腔通气状况。以往的观点认为，由于鼻腔黏膜在IgE介导的变态反应中起核心作用，而黏膜下鼻甲切除术促留了鼻腔黏膜组织，在理论上对改善变态反应症状不起作用，因而仅将该术式用于治疗慢性非变应性肥厚性鼻炎。近年有研究表明，尽管下鼻甲黏膜切除术前后，常年性AR患者血清中的特异性IgE和非特异性IgE水平无显著变化，但患者的主观症状明显改善，且鼻黏膜组织中呈纤维化改变、腺体减少、炎性细胞浸润的程度下降。在手术后最长达5年的随访仍显示明显的疗效，约50％的常年性AR患者摆脱了抗变态反应药物治疗。Lin等最近报道射频下鼻甲手术后随访1年，患者的鼻塞症状和变应性症状均有明显改善。

　　五、展望

　　继2001年ARIA报告发表之后，2004年2月14日，欧洲委员会启动了全球变应性疾病和哮喘欧洲协作网（Global Allergy and Asthma Eruopean Network），简称GA2LEN项目，由16个欧洲国家和2个专业协会参与，对变应性疾病的流行病学、发病机制、临床药物观察、人员培训、临床和制药企业的交流等方面展开全面而深入的研究。我国科技部亦将变应性鼻炎的流行病学和综合诊治研究列为“十五”期间国家科技攻关计划课题，开展由国内10余家医疗机构参加的联合攻关。随着全社会对变应性疾病危害的重视，以及随之而来的科研和临床投入的增加，该领域的研究将成为未来一段时期内的研究热点。