抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)由抗磷脂抗体(antiphospholipid-antibody，APA)引起，是一种以反复动脉或者静脉血栓形成、习惯性流产、血小板减少同时伴有抗心磷脂或者狼疮抗凝物实验持续阳性为主要表现的综合征。妊娠期部分患者还出现网状青斑、心瓣膜赘生物、小腿溃疡、偏头痛、横贯性脊髓病、舞蹈症及溶血性贫血等表现。该疾患可继发于系统性红斑狼疮或者其它自身免疫病，但也可单独出现(原发抗磷脂综合征)。

　　[临床表现]

　　(一)主要症状

　　1、血栓形成 抗磷脂综合征中最突出表现是血栓形成，其特点有：

　　①所有大、中、小及微动静脉都可出现血栓;

　　②血栓可单一部位发生，也可多处同时发生。

　　③反复血栓形成是其其特征，血栓形成常成间歇性发作。脑卒中或短暂性脑缺血发作是动脉血栓最常见表现。APL阳性患者脑卒中常为多灶性，反复发作，部位以大脑中动脉闭塞最常见。脑缺血可无临床表现，而以认知障碍为首发表现。肢体主要动脉闭塞可导致肢端坏死而截肢或最终导致肢端坏疽。动脉闭塞还可导致单眼失明、心肌、肠和肾上腺梗死等。APS的静脉血栓形成则以深静脉血栓形成为主，尤其是下肢深静脉血栓和肺栓塞最常见。

　　2、胎儿妊娠丢失 主要表现为习惯性流产及胎死宫内。可发生于妊娠的任何阶段，以妊娠的第4～9个月最为多见。流产和胎死宫内的危险性随着APL滴度的增高而增加。流产或死胎的主要原因为胎盘滋养层变薄，绒毛血管明显减少，胎盘血管血栓形成和胎盘梗死，导致胎盘功能不全，胎儿生长发育迟缓。

　　3、血小板减少 APL与血小板膜磷脂结合，激活和促进血小板聚集，通过单核-吞噬细胞系统时被吞噬和破坏增多，造成血小板减少。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑。

　　4、皮肤表现：网状青斑及慢性皮肤溃疡是APS最常见的皮肤表现。其它皮肤表现还包括浅表性血栓性静脉炎、皮肤坏疽、肢端坏死、血管炎性病变(斑或结节)及指甲下碎片状出血等。

　　(二)次要症状

　　1、血栓形成：

　　(1)神经系统表现 除脑卒中及TIA多见外，还可表现为舞蹈症，首次发作可出现在妊娠期或产褥期，其它有癫痫、急性缺血性脑病、横贯性脊髓炎、吉兰-巴雷综合症或脊髓前动脉闭塞，另外偏头痛在APL阳性患者中较常见。

　　(2)心脏表现：心脏瓣膜损害主要累及二尖瓣和主动脉瓣，有两种类型包括血栓性赘生物，及瓣膜功能异常出现瓣膜关闭不全或狭窄，以后者多见;心腔内血栓主要见于左心房血栓，右房内血栓偶见;冠状动脉闭塞可至心肌梗死;心肌病，当出现急性广泛心肌内微动脉血栓形成可致心肌大面积坏死，表现为充血性心力衰竭;慢性局部心肌缺血可出现心室功能异常;供应心脏传导的血管异常可导致传导阻滞等心率失常。

　　(3)肺部表现：主要为肺栓塞及肺梗死，其他症状包括肺动脉高压，肺动脉血栓形成，肺泡出血。

　　(4)腹部表现：肾脏是APS的主要靶器官之一，肾脏损害包括肾动脉闭塞、肾静脉血栓形成、肾梗死和肾血栓性微血管病变;肾上腺静脉血栓形成可导致腺体肿胀，动脉血供减少，造成Addison病及肾上腺功能减退;肝脏受累表现为布-加综合症、结节再生性增生、肝梗死及肝酶升高;肠道受累则有肠系膜缺血、局灶性节段性小肠缺血及结肠缺血可导致肠绞痛、肠出血和肠梗死。

　　(5)眼部表现：视网膜小血管闭塞可导致视网膜缺血和梗死，心血管增生可引起继发玻璃体出血、视网膜脱落或青光眼。

　　(6)大血管：上腔静脉和下腔静脉可出现血栓形成，表现为上腔静脉综合症和下腔静脉综合症。主动脉亦可受累，当急性髂动脉闭塞时临床表现为受累下肢皮温下降、苍白、发绀及足背动脉搏动减弱。

　　2、溶血性贫血：多为自身免疫性溶血性贫血可表现为贫血、黄疸、脾大。

　　3、高血压：当肾脏受累时可表现为恶性高血压，APS患者妊娠期亦合并妊娠期高血压病，且发病早，病情严重。

　　(三)体征

　　1、轻症患者可出现皮肤的瘀点瘀斑，网状青斑及慢性皮肤溃疡是APS最常见的皮肤表现。其它皮肤表现还包括浅表性血栓性静脉炎、皮肤坏疽、肢端坏死、血管炎性病变(斑或结节)及指甲下碎片状出血等。

　　2、急性髂动脉闭塞时临床表现为受累下肢皮温下降、苍白、发绀及足背动脉搏动减弱。溶血性贫血患者可出现贫血貌、黄疸、脾大;心脏瓣膜损害者可出现充血性心力衰竭体征。

　　(四)误诊分析

　　1、妊娠失败 习惯性流产及胎死宫内的原因主要有免疫因素、遗传因素、内分泌因素、子宫畸形及疾病等因素。5％-15％的有反复妊娠失败的妇女及0.5％～2％正常妊娠妇女APL阳性。蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ遗传缺乏症，重度妊高症及糖尿病亦可引起妊娠并发症和死胎。当没有其他可能原因存在，妊娠失败发生在第4～9个月，妊娠前和分娩后多次查APL呈高滴度阳性，胎盘病理提示血管病变和梗死，此时妊娠失败最可能为APL所致。有低滴度APL阳性的妇女，在妊娠10周前的单次流产很可能由胎儿染色体异常、感染以及母体激素或生殖系统结构异常所致。通过病史、查体、盆腔检查，母体和胎儿超声检查，必要时行染色体分析以明确流产原因。

　　2、静脉血栓形成 在有反复静脉血栓栓塞疾病的患者中，14％的患者有APL。对难以解释的静脉血栓形成者，还应考虑下列因素或疾病：因子V Leiden突变(激活蛋白C抵抗)，不良纤维蛋白原血症;纤维蛋白溶解异常;肾病综合症;真性红细胞增多症;贝赫切特综合症;阵发性睡眠血红蛋白尿及口服避孕药等。

　　3、动脉闭塞 对动脉闭塞者，应考虑高脂血症、糖尿病、高血压、血管炎、高同型半胱氨酸血症、血栓性闭塞性脉管炎和廉状细胞疾病等。

　　4、抗磷脂抗体阳性 APL阳性是诊断APS所必需的，持续阳性的高滴度β2GP1依赖IgG型抗磷脂抗体，结核临床表现可确诊APS.然而APL可在正常人及其他疾病患者的血清中检出，此时APL不至血栓形成。正常人血浆中低滴度的ACL的阳性率为2％～6.5％，中等至高滴度ACL或LA阳性率约为0.2％.APL阳性率随年龄的增加而增高。感染诱发的APL通常为一过性阳性.一过性和低滴度的APL不能作为诊断依据。

　　[辅助检查]

　　(一)首要检查

　　1、抗心磷脂抗体(ACL) 目前标准化的检测是用酶联免疫吸附(ELISA)法，持续中高滴度的IgG/IgM型ACL与血栓密切相关，IgG型ACL与中晚期流产相关。ACL分为两类，一类是非β2-GP1依赖性抗体，多见于感染性疾病;另外一类是β2-GP1依赖性抗体，多见于自身免疫病。用ELISA法检测的ACL对诊断APS敏感性较高但特异性相对低，常用于做筛选试验。

　　2、狼疮抗凝物(LA) LA是一种IgG或IgM型免疫球蛋白，在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间。因此检测LA是一种功能试验，有活化的凝血活酶时间(APPT)、、白陶土凝集时间(KCT)和Russell蛇毒凝血试验(RVVT)。其中以KCT和RVVT较敏感。LA诊断APS有较高的特异性。

　　3、抗核抗体、抗DNA抗体和抗ENA抗体 PAPS患者可有ANA和抗ds-DNA抗体阳性。SS-A抗体的IgG类抗体通过胎盘进入胎儿后可引起新生儿狼疮综合症(NLE)，抗体的阳性率90％;与胎儿的心脏传导系统结合，可造成先天性心脏传导阻滞，固妊娠妇女应常规检测抗SS-A和抗SS-B抗体。

　　4、常规检查 血液检查可有血小板减少、红细胞计数降低、血浆游离血红蛋白升高、血游离胆红素增高，偶可见中性粒细胞减少，血补体减低，血沉增快。尿液检查可有蛋白尿、尿胆原增高、细胞管型等。

　　(二)次要检查

　　1、影像学检查影像学检查

　　(1)超声 血管多普勒超声有助于外周动静脉血栓的诊断;M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测;B超还可监测妊娠中晚期胎盘功能和胎儿状况。

　　(2)血管造影 动静脉血管造影可显示阻塞部位，是诊断血管内血栓形成的金标准。

　　(3)电子计算机体层扫描摄影(CT) 头颅CT对脑梗死有重要的诊断价值;胸部CT有利于诊断肺栓塞。

　　(4)磁共振成像(MRI) 头颅MRI诊断脑梗死较CT的价值大。

　　(5)核素检查 放射性核素肺通气/灌注(V/Q)显像对肺栓塞诊断有意义。

　　2、组织病理检查 皮肤、肾脏或其他组织活检显示非炎症性血管闭塞，即血管病变是血栓，炎症现象不明显。

　　(三)检查注意事项

　　1、因为APL有异质性，是多克隆和多特异性的，LA和ACL不完全相同。约80％LA阳性患者同时有ACL，20％ACL阳性患者LA亦同时阳性。固临床怀疑APS时，应同时检测LA和ACL。

　　2、自身免疫性APL针对的靶抗原是β2-GP1，通过β2-GP1与磷脂结合，感染相关的APL可由螺旋体(如钩端螺旋体、梅毒螺旋体)和HIV诱发，与血栓形成和妊娠损失不相关，不能用于诊断APS。

　　[治疗要点]

　　(一)治疗原则

　　早期预防血栓形成，孕期监测胎儿的生长发育和宫内状态，及时发现先兆子痫和血栓疾病的症状和体征。

　　(二)具体治疗方法

　　本病的主要治疗药物有阿司匹林，肝素和肾上腺皮质激素等。

　　1、阿司匹林 能抑制血小板聚集，降低前列腺素合成酶的活性，从而有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。可用于APA阳性，既往有胎儿生长受限，胎死宫内的孕妇史的孕妇。

　　妊娠12周后持续应用小剂量阿司匹林50mg～75mg/d,直至妊娠35周以前停药。注意：12周以前有引起胎儿先心病的危险。本药能通过胎盘，分娩前用药有致新生儿出血的危险。

　　目前国际上较为提倡的治疗方案为：肝素或低分子肝素联合阿司匹林治疗，肝素(低分子肝素用药剂量为：5000U/d)用药剂量为：10000～15000U/d，每12小时一次，分开两次给。用药期间监测凝血功能使APTT值保持为正常人均值的1.5倍。阿司匹林用量为50mg～75mg/d。

　　2、肝素 主要用于有血栓栓塞性疾病病史者或单独应用阿司匹林效果不佳者，每次7000～10000U,持续静滴或每12小时皮下注射，具有抗栓和改善循环的作用。

　　注意：长期使用肝素可导致骨质疏松、血小板减少、诱发出血等不良反应。

　　3、肾上腺皮质激素 可单独应用或在上述治疗效果欠佳时联合应用。能抑制抗体产生和抗原抗体反应，减少血小板破坏。

　　一般使用小剂量5mg/d，可以和阿司匹林联合用药，阿司匹林用量为25mg/d。多用于严重血小板减少和溶血性贫血的患者。

　　4、丙种球蛋白 能减少被致敏的血小板在网状内皮系统的破坏，故血小板减少的患者可在应用肾上腺皮质激素效果不佳时应用，剂量400～1000mg/d/kg，也可与阿司匹林或肝素联合治疗。

　　5、产科处理：

　　(1)产前有产科和内科医师联合管理;

　　(2)开始预防性抗凝治疗(通常用小剂量阿司匹林及皮下注射低分子量肝素)，适当采取措施预防骨质疏松和血小板减少(最初2～3周监测血小板计数);

　　(3)监测胎儿生长和孕妇健康状态;

　　(4)孕30～32周开始产前监管;

　　(5)近预产期分娩，避免过期;

　　(6)分娩期注意调整抗凝治疗的剂量，使血栓栓塞风险降到最低。

　　(三)治疗注意事项

　　1、APS是导致习惯性流产的主要免疫因素。有报道：孕妇APA阳性与胎儿体重负相关，早产、死胎发生率明显增高，容易合并妊娠期高血压病，且发病早、病情重。

　　2、APS目前尚无非常严格的诊断标准，多数采用Alarcon-Segovia等提出的诊断标准。确定诊断必须具备一个实验阳性指标(高滴度水平的APA)和2个或2个以上临床表现。可疑诊断必须具备1个临床症状和高滴度的APA或者2个或2个以上临床症状和低滴度的APA.

　　Alarcon-Segovia等对APS的诊断标准：

　　(1)有2或2个以上的下列临床表现：

　　①习惯性流产;

　　②静脉血栓;

　　③动脉闭塞;

　　④下肢溃疡;

　　⑤网状青斑;

　　⑥溶血性贫血;

　　⑦血小板减少。

　　(2)伴有高水平的APA抗体。或2种以上临床表现和低滴度的APA抗体(LgG 和LgM)。

　　可疑诊断：

　　(1)一个临床表现和高滴度的APA抗体。

　　(2)或2种及2种以上临床表现和低滴度的APA抗体(LgG 和LgM)。

　　3、任何抗凝治疗方案都应具体分析每个病例的临床特点。如果妊娠期抗磷脂综合征患者伴有血栓栓塞性疾病病史时，多数学者推荐应用全程及调整剂量的抗凝治疗。

　　4、应当告知妊娠期抗磷脂综合征患者在孕期应用肝素治疗的潜在风险，包括肝素引起的骨质疏松和肝素诱导的血小板减少。而且即使给予肝素预防性治疗，也还有20％～30％发生妊娠丢失。

　　5、对于伴有抗磷脂综合征和处于血栓形成前状态的妇女，产后抗凝非常重要。哺乳期肝素和华法林均可安全使用。