风湿性疾病的生殖与妊娠     (译文）福清市医院风湿科林星

福建省福清市医院，福建卫生职业技术学院附属福清医院 

                    俞建钰  林星

       福建省福清卫生学校   陈凤钦

摘要: Reproduction and pregnancy in connective tissue diseases is of great importance to both the patients and doctors. This article briefly reviewed the latest advances in the this field.

关键词：风湿性疾病，生殖，妊娠

1. 前言

过去10年里，慢性病相关的生殖问题吸引了人们越来越多的关注。风湿性疾病会影响患者的生活质量，带来生殖方面的问题。激素、生育能力、妊娠和高危妊娠的处理对患者和经治医师来说都是很重要的问题。本文对2014年9月25-27日在挪威特隆赫姆召开的《第8届风湿性疾病生殖与妊娠国际会议》中提交的最新的基础和临床研究进行简单回顾。

2. 性激素和自身免疫病

女性对慢性免疫性/炎症性疾病的易感性提示女性激素在自身免疫病的发病和病理生理中起着重要的作用。一般认为，人类的雌激素至少增强了体液免疫反应。雌激素通过外周代谢物对细胞起作用，而不是通过其血清浓度，表现剂量相关负效应。雌激素受体(ERα和ERβ)对雌激素的作用不可或缺。目前，45%的系统性红斑狼疮（SLE）患者体内检测出了抗ERα抗体，而没有检测出抗ERβ抗体。健康人的抗ERα抗体诱导静息的淋巴细胞活化、随后凋亡。同时，它诱导抗CD3刺激的T细胞增殖，该机制可能引起自身反应性T细胞增加。已经发现抗ERα抗体浓度与SLE疾病活动指数（SLEDAI）和关节炎等相关。

一些临床研究发现患者外周组织雄激素前体进行芳香酶介导的外周代谢转化加快受免疫/炎症反应的影响。来自类风湿关节炎（RA）患者的滑膜组织中，外周性激素合成的改变（胞内分泌，巨噬细胞和纤维母细胞的水平）主要刺激细胞增殖和细胞因子的产生。RA滑膜细胞主要产生促细胞增殖16-alpha羟雌激素，后者是雌激素的代谢产物，能够和16-alpha羟-17beta雌二醇一起影响单核细胞的增殖。因此，至少在滑膜炎症中，16-alpha羟化雌激素为主不是好事，它可能与滑膜组织增生相关。有意思的是，正常人与RA或SLE患者相比（无论性别如何，也无论之前是否曾使用强的松治疗），尿的2-羟雌激素和总尿2-羟雌激素水平要高10倍。胞内合成活性雌激素代谢物达到免疫应答水平，说明两性在免疫应答中有个共同通路。

2.1.避孕 

传统观念认为，外源性雌激素可能加重自身免疫。传统避孕片同时含有雌激素和孕激素（复方口服避孕药）。在轻中度稳定的SLE患者中所做的2个随机试验发现：使用传统避孕药片不会增加SLEDAI 。但是，SLE病情高度活动和狼疮肾的患者并没有纳入这些研究。血栓的风险依然需要高度重视，抗磷脂综合征（APS）、高浓度磷脂抗凝物（aPL）、肾病相关蛋白尿或有其他增加血栓风险疾病的患者应避免使用雌激素。复方避孕药30C35 μg 炔雌醇+孕二烯酮或去氧孕烯或醋酸环丙孕酮或屈螺酮(3或4代孕激素)的静脉血栓相对风险差不多，大约比左炔诺孕酮 (2代孕激素)高50-80%。

3.生育能力

生育问题不仅出现在弥漫性全身炎症和产自身抗体的疾病，也出现在以炎性关节疾病（IJD）为主的患者。与总体人群相比，IJD的女性受孕时间延长，需要辅助生殖的比例也更高。还不清楚她们是否也存在排卵减少。一个由245位RA女性患者参与的前瞻性研究中，其中156位有生育需求，42%要努力至少12个月才能怀孕。疾病活动度和治疗与患者怀孕所要努力的时间相关。 风湿性疾病女性生育孩子数量少于同龄健康女性。孩子生育少可能是因为妊娠失败次数多，也可能是因为疾病选择延迟、终止或放弃生育。诊断时的年龄对患者是否结婚及生育孩子数量很重要。25岁以前诊断IJD的女性一般比25岁以后诊断者更容易出现无子，孩子也较少。研究显示IJD女性初次分娩的年龄晚于同龄人，因此，生殖周期更短。

APS，尤其是合并SLE时，早期和晚期流产的发生率显著增高。Danowski等对122例原发性APS和SLE相关APS女性进行分析。前者有10%的患者有流产史，而后者为39%。SLE女性伴aPL增高，尤其是狼疮抗凝物（LA）增高者流产高危，该结果也在其他研究中得到了证实。 1000例APS患者中有820例为女性，妊娠10周内的流产率为35%，妊娠10周以上的流产率为17%。各种自身免疫病相关生殖功能衰竭表现不一，可以归因于免疫性病理机制。除了固有免疫参与其中，一些自身抗体也和生育能力受损相关。另外，有文献报道aPL（包括LA、aCL和抗β2糖蛋白I）与复发性流产相关，或者说aPL可能参与了生育功能障碍的发生。在复发性流产方面，补体介导的胎盘炎症在试验性胎儿流产模型（植入后被动注射aPL）中发挥关键作用。

抗甲状腺抗原抗体（ATA），如抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺过氧酶、抗核抗体、抗板层素、抗凝血酶原抗体和抗酿酒酵母抗体（ASCA）也和妊娠并发症的发生有关。有人发现，与对照相比，联合aPL、ASCA和aPT对复发性流产的预测价值最高。已知IgG型aPT和流产存在显著相关，特别是早期流产。有人提出ATA是有流产风险妊娠的独立标志物。流产与甲状腺抗体的相关可能是因为抗甲状腺抗原抗体对胎儿组织的直接作用，而甲状腺自身抗体的存在提示有更广泛的自身免疫缺陷。目前，ATA的预后价值尚不清楚。需要队列研究确定单个自身抗体或多个自身抗体组合存在时真实的流产发生率。

理解生殖功能衰竭的发病机制有助研发特效治疗。考虑流产可能是免疫异常、细胞因子参与的炎症反应或自身免疫应答（如APS）引起的，静脉用丙种球蛋白静脉注射（IVIg）治疗曾经是免疫性流产患者的主要选择。IVIg曾用于难以解释的复发性流产和APS女性以改善胎儿存活率，尽管疗效并不肯定。

3.1.辅助生殖(ART)

西方富裕国家的女性不急于生育，经常推迟自己的头胎妊娠。但很多风湿性疾病患者出现了难以避免的生育问题，需要选择辅助生殖技术。一开始发现aPL对体外受精成功率有负面影响，但是一项meta分析显示结果并非如此。SLE或APS女性进行不孕治疗可能诱发急性发作或血栓形成需要注意。一些回顾性研究调查了卵巢高刺激诱发狼疮急性发作的风险。这些研究难以进行整合给出结论，因为它们使用了不同的卵巢刺激方法(克罗米芬或促性腺激素)。病情控制良好并对合并症进行治疗的患者急性发作的风险较低，而病情活动的患者风险较高。进行卵巢刺激最危险的不良事件是血栓形成。卵巢刺激会导致雌二醇浓度增高，超过生理水平，有出现卵巢高刺激综合征（OHSS）的风险，导致毛细血管漏综合征，红细胞比容增高，从而增加血栓风险。可以通过使用GnRH刺激法和GnRH抑制剂诱导排卵来降低风险，后者几乎可以完全避免卵巢高刺激综合征。该方法需要冷藏所有的受精卵，在胚胎转移前应至少间隔1个月。适当的卵巢刺激、单胚胎转移、避免OHSS、治疗合并症，以及非口服途径使用天然雌激素或孕酮可能是最安全的方法。SLE活动、高血压控制不佳、肺动脉高压、严重肾病、严重瓣膜并或心脏病和既往主要血栓事件者不适合进行ART。生殖药物的进步使接受CTX治疗狼疮肾、硬皮病或血管炎的女性能够保有生殖能力。

4.风湿性疾病与妊娠

风湿性疾病对妊娠的影响因疾病活动度而不同。同样的，疾病病变范围和严重程度不同、是否存在自身抗体、合并症、治疗以及非疾病相关因素都会导致妊娠预后的不同。

4.1.类风湿关节炎

Hench等观察到妊娠期，RA患者可以出现显著改善，但在最新的前瞻性队列研究PARA中，RA患者妊娠期的病情改善比例由90%降至48%。尽管RA患者在妊娠期可以出现病情改善，但仍有超过一半的RA患者病情依然处于活动（疾病活动指数DAS28大于3.2）。Hench进行的研究中患者病情改善比例很高。但是应当看到的是，该研究所进行的年代RA治疗手段非常有限，病情的改善依靠患者的自述。妊娠期病情活动度使用患者自述和使用客观指标（如DAS28）判定相比，前者更容易获得好转。其他可能解释RA患者妊娠时病情改善比例低的因素是病情活动度和自身抗体情况。病情活动的女性和抗CCP 抗体（ACPA）、类风湿因子（RF）阴性的患者在妊娠期更可能出现缓解。同时，患者选择差异也和观察结果的差异有关。PARA研究中另一个有启发意义的结果是强的松治疗的女性在妊娠期基本不会出现任何自发缓解，相反，没有使用糖皮质类固醇的女性容易出现自发缓解。提示糖皮质激素在妊娠期有自发、正性的生理影响。在Hench文章发表后的数十年，人们对妊娠期RA的自发缓解都很感兴趣。在各种可能的相关因素中有一个是调节T细胞（Treg）。胸腺中产生的Treg是自然发生Treg，外周也可诱导产生Treg。最近，动物模型中发现，外周诱导的Treg（而非胸腺来源Treg）在胎儿-母亲耐受中发挥重要作用。动物研究发现妊娠期Treg扩增主要是因为胎儿抗原的驱动，后者增加了外周胎儿抗原性的外周Treg。在RA患者，妊娠期病情缓解效应与Treg扩增相关，这些Treg诱导了良好的抗炎细胞因子环境。但是，妊娠期疾病活动的AS患者的Treg没有产生抗炎环境。因此，疾病活动提供了一个环境促进Treg向前炎症Th17细胞分化，这还未出现在风湿性疾病妊娠的患者。

其他可能的参与因素包括妊娠期IgG的糖基化改变。糖基化影响蛋白的三级结构从而影响它的功能。糖基化是将多糖加入蛋白结构中，并影响免疫球蛋白与Fc受体的结合，主要影响抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。在1990年代，有人报道了IgG糖基化与妊娠期RA病情改善的相关性。新的研究使用质谱分析显示：IgG的半乳糖化而非唾液酸化与RA患者妊娠期病情改善相关。另外，妊娠期免疫球蛋白之外的其他蛋白也发生糖基化改变，提示RA患者妊娠期的病情改变不只是因为IgG的的糖基化，也可能是妊娠诱导RA发病中其他关键效应分子发生糖基化。

荷兰PARA研究发现，妊娠期的RA患者的疾病活动度与较低出生体重直接相关，而使用泼尼松通过早产间接影响出生体重。低出生体重，甚至只是正常低限，是成年期代谢综合征和心血管疾病的危险因素。为了对RA相关低出生体重可能的长期结局进行深入研究，对患RA母亲的167个孩子进行分析，重点在出生后第一年体重的快速增加。RA女性分娩的孩子中近三分之一都出现了体重的快速增长，与妊娠最后三个月母亲的DAS28水平较高相关。其他研究中显示快速增加的体重与成年早期的心血管风险相关。身体构成（如脂肪所占比例等）是以后心血管疾病的预测因素之一。对108位年龄5-10岁由RA母亲分娩的孩子进行研究。但是，没有找到5-10岁时身体构成与母亲妊娠时疾病活动度的相关性。

4.2.系统性红斑狼疮

SLE女性（尤其是有狼疮肾者）妊娠与先兆子痫风险增加、胎儿生长停滞、滑胎及早产相关。就算狼疮肾炎缓解风险依然是增加的，如果还有高血压或蛋白尿，风险更高。对于肾功能不全的女性，血肌酐水平越高，肾功能恶化的风险越大，成功妊娠的风险越低。对于妊娠前血肌酐水平125-180 μmol/L，早产风险风险为60%，先兆子痫的风险为40%，胎儿生长迟滞的风险为40%，围生期死亡风险为5%。在妊娠期风险依然持续，产后肾功能永久下降的风险为20%，2%的患者在产后1年达到肾功能衰竭晚期。

对狼疮肾炎的研究数据已经有了结论，对362例妊娠的meta分析显示肾炎急性发作的发生率为11-43%，可逆性急性肾功能衰竭为3-27%，不可逆的肾功能减退发生率为0-11%。对81位女性的113次妊娠所进行的一项单中心研究中，她们入组前都有病理证实的狼疮肾炎，其中6位为II级，8位为III级，48位为IV级，19位为V级。在怀孕时，49%为完全缓解，27%为部分缓解。妊娠的结局包括9个流产，1个死产和5个新生儿死亡。有31例为早产，34例出生体重低于2500g。妊娠预后的预测因素为怀孕时的低补体血症(RR 19.02; 90% CI 4.58C78.96) 和妊娠期阿司匹林应用 (RR 0.11; 90% CI 0.03C0.38) 。肾脏的预后包括34例肾炎急性发作（妊娠期和产后），其中20例为可逆性3例出现进行性肾小球滤过率（GFR）下降（有1人需要进行血透）。肾炎急性发作可以用怀孕时的肾脏情况进行预测，目前的数据显示：部分缓解者的急性发作相对危险度为3.0,90%CI 1.23-7.34，对于没有缓解者，相对危险度为9.0, 90% CI 3.59C22.57。一项更新的狼疮肾炎预后系统回顾中纳入37个研究，共有1842位患者，2751次妊娠，得出结论：流产的风险为23%，早产为39%，死产或新生儿死亡为6%，胎儿生长停滞为13%，母亲并发症（包括肾炎急性发作、高血压和先兆子痫）风险为30-40%。狼疮活动度是妊娠结局的主要预测因素。怀孕前数月狼疮疾病高活动度与流产风险增加4倍相关。妊娠期狼疮高活动度加倍了流产和早产的风险。抗dsDNA增高和补体下降都与早产中度相关。当抗dsDNA增高、补体下降和狼疮疾病活动度增高同时出现时，预测价值最高。有文献报道一些其他稳定的实验室检查结果与早产相关，但没有得到大型研究的支持。铁蛋白是炎症的标志物，而低雌激素水平是胚胎发育不良的标志物，它们都和狼疮女性的早产相关。狼疮患者妊娠的治疗药物包括：强的松、硫唑嘌呤和羟氯喹，这些药物对妊娠和哺乳都是安全的，可以不用停药。很多狼疮肾女性接受麦考酚吗乙酯（MMF）治疗，该药有明确的致畸作用，会引起小耳、外耳道皱褶、腭裂、心血管畸形以及指趾萎缩。MMF至少应在怀孕前6个月停药，因为它有肠肝循环，半衰期长，应改为硫唑嘌呤。近期的一项研究显示：23位狼疮肾炎女性，SLEDAI ≤4，在怀孕前改为硫唑嘌呤，妊娠前有3次肾炎急性活动，但18例妊娠期中没有急性活动，17例活产中有1次产后疾病活动。该研究还发现，妊娠不良转归与强的松龙用量的增加或SLEDAI评分的增加而增加。狼疮肾女性的先兆子痫不容易诊断，特别是患者之前已经有高血压和/或蛋白尿。指向狼疮肾诊断的特征包括：低补体血症和其他SLE活动的特征。研究显示：降低血管增生（血管内皮生长因子、胎盘生长因子）和增加抗血管增生的因素（可溶fms样酪氨酸激酶1、可溶性endoglin）有助SLE的诊断和预后判定，和总体人群中的情况一样。在狼疮肾炎急性发作期，目前的共识是使用糖皮质激素治疗。但是，这种治疗方法的问题在于：单用可能无法控制病情活动；激素的应用会增加早产（继发于胎膜早破）、感染/败血症和妊娠期糖尿病风险。Webster等人在近期报道了9例使用他克莫司进行妊娠狼疮肾炎女性维持或诱导缓解治疗。使用他克莫司治疗的合理性在于钙调神经磷酸酶通过对肌动蛋白组成的synaptopodin进行去磷酸化导致足细胞破坏。钙调神经磷酸酶抑制剂可以抑制钙调神经磷酸酶对足细胞的肌动蛋白细胞骨架的作用，重建正常的结构从而控制蛋白尿。8例患者在妊娠前肾炎病情稳定/静止大于1年，其中1例之前没有狼疮肾炎的病史。其中3例他克莫司是在妊娠前开始的，在妊娠过程中病情保持稳定。6位出现了病情的急性加剧，其中5位发生在妊娠前3个月。所有人在急性发作期血压都正常，但有肾病相关蛋白尿。通过减少糖皮质激素加用他克莫司或用他克莫司代替硫唑嘌呤可以诱导缓解。他克莫司初始剂量滴定为5C8 ng/ml，逐渐加到常用剂量。本研究支持他克莫司作为糖皮质激素的辅助或替代治疗，是另一种能够安全有效治疗妊娠期狼疮肾炎的药物。之前有人报道，尽管母亲服用他克莫司，孩子出生时的他克莫司浓度在治疗水平，数周后即可降至无法检测出的水平，无论孩子是母乳喂养还是奶瓶喂养。

4.3.新生儿狼疮综合征

抗SS-A/Ro抗体经胎盘进入胎儿体内可能诱导新生儿狼疮综合征，可以是典型的皮疹（产后6个月内自发缓解）或儿童先天性心脏传导阻滞。抗SSA抗体阳性母亲的胎儿出现先天性心脏传导阻滞的发生率为1-2%。最常见的表现形式为：“健康”的“无症状”母亲产出高度房室传导阻滞的胎儿。（占85%）。关于心脏传导阻滞孩子的母亲发生自身免疫病风险的数据很少。法国新生儿狼疮注册的一项回顾性研究对分娩心脏传导阻滞胎儿，且抗SSA和/或抗SSB抗体阳性母亲出现自身免疫病的风险进行评估。206位母亲分娩心脏传导阻滞胎儿时，其中153位为无症状，53位存在自身免疫病，其中SLE、干燥综合征和未分化结缔组织病是最常见的。中位随访期为8.5年，206位母亲中89位仍然是无症状，而117位有自身免疫性疾病，其中SLE（41例），干燥综合征（35例），未分化结缔组织病（27例），RA（5例）是最常见的。当抗Ro/SSA阳性母亲的胎儿出现房室传导阻滞时常使用大剂量氟化糖皮质激素。但是，药物的效果存在争议。一项关于羟氯喹和/或IVIG预防心脏传导阻滞（CHB）的临床试验仍然在进行。对于使用氟化糖皮质激素胎儿的神经发育所进行的随访研究得出了不一致的结果。一项近期的加拿大研究对产前使用地塞米松（伴或不伴CHB）的6-16岁儿童智力、视力、听力、视觉注意力、语言学习和记忆、执行功能以及行为进行评估，并与未使用地塞米松者进行对比。各队列得分都在正常范围，不同组之间没有显著统计学差异。

4.4. 系统性硬化

系统性硬化在妊娠方面的研究没有SLE和APS多，原因主要是发病年龄较高，疾病发病率低。意大利的IMPRESS研究记录了109例系统性硬化妊娠转归。相比总体产科人群，早产（25% vs. 12%）、严重早产（早于34周10% vs. 5%）、胎儿发育迟滞(6% vs. 1%)和极低出生体重儿(5% vs. 1%)的发生率显著增加。多变量分析发现糖皮质激素与早产相关（OR3.63）,而叶酸(0.30)和抗拓扑异构酶自身抗体（OR0.26）是保护性因素。大部分患者病情能够保持平稳。系统性硬化妊娠的处理有困难，需要专家熟悉疾病及高危妊娠。病情加重的预测因素包括：病程大于等于4年，弥漫性皮肤硬化、存在抗拓扑异构酶或RNA聚合酶III抗体。

还有一些重要但尚未得到的解答问题。一项新的前瞻性研究，国际多中心系统性硬化妊娠前瞻性研究（IMPRESS2），以一组健康妊娠为对照，对系统性硬化妊娠、育龄非妊娠系统性患者进行以下方面的调查：1、妊娠期和妊娠后系统性硬化的疾病活动度；2、系统性硬化患者的妊娠并发症和转归；3、生育孩子1岁（有条件也可以随访到3岁）时的情况；4、妊娠和非妊娠期系统性硬化女性肾危象、严重心脏病和肺动脉高压新的发病率。该研究由EUSTAR赞助，意大利风湿病学会和意大利患者协会也提供了部分资金支持。目前为止，共纳入了28例妊娠。迫切需要继续纳入新的病例。研究的结果和很多准备像正常女性那样要孩子的系统性硬化女性息息相关。

4.5.血管炎

血管炎妊娠很少，因此也难以进行研究。一项回顾性研究，对496例妊娠（未诊断血管炎）和74例血管炎妊娠进行比较，发现血管炎妊娠流产风险增加（22.4%对比33.8%, p = 0.04），早产风险也增加（11.4%对比23.3%, p = 0.03）。只有少数女性在妊娠期出现血管炎病情复发（18%），但早产发生率增加(44.4%)。一项综述确认了48例肉芽肿性多血管炎（GPA）妊娠女性。有趣的是，其中近三分之一的GPA是在妊娠时诊断的。40%出现病情活动，35%出现了早产。使用利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎，更多的女性在血管炎诊断后可以怀上孩子。一篇文章中报道了8例妊娠患者使用利妥昔单抗治疗1周到16个月不等，其中1例流产伴BeckwithCWidemann综合征，7例胎存活。分娩时，6位母亲的B细胞水平仍无法测得，但检测的3个胎儿出生时的B细胞水平都是正常的。孕妇使用利妥昔单抗的其他数据包括153例妊娠伴已知转归。在90例活胎中，24%为早产，11例出现新生儿血细胞减少。和其他生物制剂的研究数据相似，在出生12周内使用最后一剂，其对脐带血浓度和新生儿中的作用最大。高安动脉炎妊娠方面的数据较多，很可能是本病的发病年龄较轻。复习文献报道的214例妊娠，高血压和/或先兆子痫发生率很高（43%）。妊娠期罕见高安动脉炎病情活动度增加，但既往损伤导致的并发症（包括动脉夹层、心衰、动脉瘤）和2个孕母死亡有报道。监测血压是必要的，但如果有锁骨下动脉病变，血压监测就有难度了。一些作者推荐常规剖腹产以避免经阴道分娩所致的用力和血压增高，但也有人并不同意这个观点。

对76例白塞病妊娠进行的回顾性研究发现，35.5%患者的口腔溃疡、外阴溃疡及眼部并发症出现了恶化。妊娠期白塞病的年急性发作次数为0.49 ± 0.72，非妊娠期的急性发作次数为1.46 ± 2.42 (p = 0.018与文献中报道的29.7%的急性发作率相一致)。白塞病患者使用秋水仙碱急性发作次数趋于减少（使用者为27.9%，未使用者为45.4%，p = 0.11)。妊娠期总体并发症发生率为15.8%，与之前的报道差不多，与总体人群相比也没有增高。

5. 产科APS（OAPS）

OAPS的病理发病机制差异很大、很复杂，尚未完全了解。和aPL介导的血栓形成模式不同，诱导胎盘损伤和流产不需要二次打击。就像人类胎盘的体外研究和近期老鼠模型的体内研究中所看到的，滋养层细胞表面有大量β2GPI，能够结合aPL，特别是抗β2GPI抗体。 

胎盘内血栓形成并不是OAPS的全部。在母亲和胎儿方面都有非血栓机制，分别引起蜕膜和滋养层细胞功能障碍。胎盘功能障碍是由子宫内膜血管增生受抑制及滋养细胞分化/侵润减少介导的。炎症曾被认为是aPL介导的胎盘破坏的最显著特征。尤其是补体激活及沉积曾被认为是主要因素，尽管一些其他APS胎盘的报道得出了不一致结论。相反，有报道更好地证实了补体活化和/或改变与先兆子痫之间的相关性。有人提出了先兆子痫新机制的假说：aPL被合胞体滋养细胞内化，引起细胞畸变死亡，释放坏死的滋养细胞碎片，激活母体子宫内皮细胞。有人基于对OAPS发病机制的更深入理解提出了新治疗靶点的假设。针对β2GPI  1区（抗1区）抗体在OAPS患者中的检出率很高。它们在妊娠并发症发生中的作用得到了临床实践数据的支持。在一项动物模型研究中，识别β2GPI的1区的重组抗体能够诱发流产及血栓形成，而非补体修饰的抗体能够预防患者抗体的前抗凝效应与前流产体效应。另一项鼠的研究显示：β2GPI D1特异性的耐受性树突状细胞能够通过降低抗β2GPI抗体滴度及降低流产率来减轻APS。而在体外模型中，合成肽TIFI模拟β2GPI磷脂结合位点（5区），重建体外aPL介导的人内皮血管增生抑制作用。Toll样受体4（TLR-4）介导aPL减少滋养细胞融合及分化的病理作用。羟氯喹能够降低TLR4 mRNA和蛋白的表达，并最终重建滋养细胞功能，提示该药可以用于OAPS。根据近期的一项文献回顾，aPL可见于超过10%无法解释的流产，事实上临床对aPL与流产相关性的认识可以追溯到80年代。OAPS的正式临床分类标准在1998年制定，于2004年进行了修订，主要包括复发性流产、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全。但是，aPL在复发性流产、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全中的真实阳性率还无法精确判定，因为各种研究的结果存在不一致。近期，国际OAPS工作组的一份报告指出：发表的研究差异太大，无法对结果进行比较。各研究的差异和以下两方面有关：缺乏统一的实验室标准（没有标准化检测aPL的方法，难以纳入三项“诊断标准”项目都做的患者）和统一定义的产科临床标准。另外，现在人们发现，OAPS可能不会被完全纳入正式的分类标准中。事实上，明显的产科病理情况也可以发生于低抗体滴度（根据定义没有达到血清标准）但有血栓的患者。产科病理情况本来只发生在高滴度aPL的患者。

OAPS的治疗原来是用来抵消aPL的前血栓效应。使用阿司匹林加肝素或低分子肝素治疗证实对大部分患者有效，可能也因为肝素不止有抗凝活性。但是，一小部分女性并没有从这种“传统”治疗中获益。因此，发现高危患者以改良治疗方案显得尤为重要。根据近期的报告，高危产科情况可能与特定血清学检查结果（LA阳性或三个aPL检查都阳性）或临床状况（比如存在全身免疫性疾病或有血栓性疾病史）相关。除了高危人群外，有临床或血清学不完全OAPS的患者和自身抗体阳性但没有临床表现的患者也应加以注意。事实上，一项对持续30年的单中心研究所进行的修订发现：不进行联合治疗（小剂量阿司匹林加肝素），这些患者中出现了很多胎儿或新生儿死亡（33例中的6例），妊娠并发症（早期严重子痫前期：33例中2例），甚至母亲血栓（深静脉血栓：33例中2例）。最后，对高危患者新的治疗方法尚不清楚。另外，妊娠前3个月额外添加小剂量强的松相比传统治疗能够带来更高的活胎率。静脉注射IVIG或每周血浆置换已经成功治疗了一些高危患者。尽管这些治疗的真实关联性仍需进一步证实，其他的建议与实践模型相关。其中，羟氯喹可能是第一个因为有大量文献证实对妊娠患者的安全性而大量使用的药物。APS有一个罕见但是严重的并发症，就是灾难性抗磷脂综合征（CAPS），以多器官衰竭（由于血栓性微血管病导致多发小血管栓塞）为特征。它可能受到之前事件的诱发，其中就包括妊娠。妊娠相关CAPS少见，占国际CAPS注册病例的6%。在一项法国的回顾性系列病例报道中，共有13例CAPS妊娠女性，出现在溶血，肝酶增高，低血小板综合征（HELLP综合征）后，平均妊娠时间为26.6周。CAPS最常累及皮肤、肝、肾、心和神经。没有出现过母亲死亡。胎儿围生期死亡率为54%，主要是因为早产。平均随访4.8年，有7位患者随后再妊娠。未出现CAPS复发，但有2例发生了HELLP。处理得当与母亲的死亡率下降相关，但胎儿和新生儿的预后主要取决于CAPS发生时的妊娠时间。

6.高危妊娠的并发症

尽管风湿性疾病女性妊娠的总体预后得到了改善，但是一些严重并发症的风险仍然在增加。胎盘异常可能引起流产、早产、先兆子痫和宫内生长受限，因病情的严重程度及母亲情况不同而不同。因此，对这些情况最正确的认识是把它们看作妊娠并发症的延续。（图1）在过去的10年里免疫调节异常被看作是先兆子痫原发性胎盘功能异常的原因。胎盘组织对母亲而言，部分是“外来”的，胎盘有很多免疫机制能够保护胎儿免受母亲的免疫攻击。其中包括怀孕前局部Treg的免疫启动，此时母亲暴露于来自父方精液的细胞因子和抗原。Treg在妊娠的免疫适应过程中起到决定性作用。近期，有人发现特异识别父方特异性抗原的记忆T-reg在妊娠后仍持续存在，能够对同一个父亲的下次妊娠起到更好的保护作用。明显的先兆子痫是一种全身炎症和氧化压力增加、内皮功能障碍的状态，导致器官功能衰竭、抽搐，少数患者会出现死亡。妊娠期先兆子痫的主要生物标志物是抗血管增生与血管增生因素的比值。在非狼疮妊娠中，先兆子痫能够被可溶性fms样酪氨酸激酶-1升高和胎盘生长激素（促进胎盘血管生长）降低所预测。sFlt-1/PlGF比值升高也和SLE的先兆子痫相关。52位SLE妊娠中，18例先兆子痫患者出现了sFlt-1的升高（妊娠22周和32周比较）。类似的，在一项前瞻性妊娠研究中，出现先兆子痫者妊娠10-15周的sFlt-1和sFlt-1/PlGF 比值都升高了。有限的关于先兆严重子痫患者的研究显示， 通过血浆置换或药物干预清除抗血管生成因素能够缓解病情，为母亲提供足月妊娠的机会。

母亲严重前炎症状态（以1型免疫偏倚为特征）是先兆子痫的一个典型特征。因此，探索风湿性疾病的炎症环境是否更有利于先兆子痫的发生应该是合理的。特别是近期发现的IL-33（IL-1超家族的一员）与风湿性疾病相关，通过激活它的可溶性ST2受体发挥作用，后者在先兆子痫中显著增高。sST2L可能是胎盘子痫前期大量分泌的第二多的抗炎因子（仅次于sFLT-1）。先兆子痫唯一有效的治疗方法就是分娩（终止妊娠），因此世界范围内先兆子痫都是早产的主要原因。高危女性预防性使用阿司匹林和低分子肝素有一定的作用，但作用有限。近期有人提出他汀类药物可能通过血红素氧酶途径阻断抗血管增生因子s-FLt1和sEng。英国和美国都在纳入志愿者进行妊娠期使用他汀类药物的随机对照试验。补体系统是另一个有希望的治疗靶点。还需要在更大的队列中看他汀类或补体抑制剂治疗是否有效。

宫内生长受限是一种病态妊娠，占妊娠总数的5-10%。宫内胎儿生长迟滞定义为根据已知的宫内生长曲线，“胎儿无法达到它的生长潜力”。近年来，很多研究中都提到了宫内生长受限的胎盘表型，因此母亲、胎盘或胎儿的异常都可能影响胎盘生长、渗透性、灌注、转运能力和代谢内分泌功能，可能引起胎儿生长轨迹的改变，一开始是适应性机制，最后出现无法适应。正常植入是一个动态过程，受滋养细胞和蜕膜组织之间相互作用的复杂过程调节。大量研究调查了APS中胎儿母亲接口处的受累情况，发现血栓事件不能完全解释所有胎盘中的组织病理发现。而且，尽管aPL对蜕膜/内膜细胞的作用人们还知之甚少，体外培养研究显示aPL影响人类的内膜血管增生。在队列研究中，抗β2GPI 与宫内生长受限发生率增加20倍相关。

现在，临床医师必须注意风湿性疾病，特别是APS显著增加胎盘功能不全相关病态妊娠的风险，比如宫内生长受限和先兆子痫。因此，她们应按照程序通过子宫动脉多普勒流速测定和其他胎盘生化标志物（如sFLT-1和 PlGF）来进行早期胎盘功能测定。

7. 怀孕前和妊娠期的治疗

关于妊娠前和妊娠期、哺乳期药物治疗的问题对患者和经治医师来说都是很重要的问题。大家对肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）特别关注，因为这类药物在风湿性疾病的患者经常会用到。在体外人胎盘灌注模型中测定四种TNFi（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗和妥珠单抗）经胎盘途径的情况，发现它们存在差异。英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普能够和胎儿Fc受体结合，通过一层细胞转移到细胞内。和其他TNFi相比，依那西普结合的亲和力低，穿透细胞的能力也差。体外灌注模型显示：6个胎盘中有5个妥珠单抗通过母亲进入胎儿循环的量测不出来（以IgG作为阳性对照）。在阿达木单抗和英夫利昔单抗治疗的患者可以看到TNFi抗体从母亲进入胎儿。新生儿出生时的英夫利昔单抗和阿达木单抗水平多高于母亲浓度高，最高可达4.9倍。相反，新生儿妥珠单抗的浓度常低于母亲浓度，最多只有母亲浓度的24.4%，常低于量化下限（小于0.41μg/ml ）。研究证实是因为妥珠单抗结构不同，不含Fc区，导致了其进入胎盘的量较少。

妊娠期阿达木单抗的安全性得到了一项前瞻性研究的支持（2004-2013年由OTIS合作研究组完成）。74位RA女性接受阿达木单抗治疗，在妊娠前三个月至少使用一种剂量的阿达木单抗，其中超过43%在整个妊娠期都使用了该药。暴露组、疾病匹配组（80位RA孕妇）、无病对照组（218例没有自身免疫性疾病的女性）在主要出生缺陷上没有差异。（表格1）共有234个婴儿（70%存活的婴儿）接受了研究相关的体检。3组中出现3个（或以上）小畸形的孩子的比例没有差异，也没发现有差异的特定小畸形类型。各组的早产率没有显著差异，早产比例也没有差异。尽管样本量小，这些数据为需要使用阿达木单抗治疗的RA患者提供了保证。在孩子出生后的2年内进行随访问卷调查了解孩子在宫内暴露于TNFi的转归。11位有宫内暴露的孩子与9位无暴露的孩子进行对比。对这个未完成研究的初步分析发现：慢性关节炎母亲的孩子，有宫内暴露者与无暴露者进行比较，暴露组儿童出生转归良好、生长正常，对疫苗的应答正常。一些孩子在第一年出现了感染性疾病，但病程均为良性。

在男性，细胞毒性和免疫抑制药物会损伤精子的生成，导致不育或精子的染色体缺陷。目前，关于男性使用抗风湿性疾病药物导致胎儿畸形的研究数据很少，无法证实或否认。大部分脊柱关节炎男性患者是在生育高峰年龄患病的。已经证实TNFi治疗脊柱关节炎很有效。睾丸处中等水平的TNF-alpha在精子的生成中起重要作用，而高浓度TNF-alpha抑制精子生成。在一项前瞻性研究中，由23位AS患者和46位健康男性对照参与，调查TNFi对精子生成的影响。在TNFi治疗前、治疗后3个月、治疗后12个月对精子标本进行分析。基线时AS患者的精子质量正常，TNFi治疗后3个月和12个月精子质量没有显著改变。加上其他两个研究，本研究提示TNFi不影响精子质量。

8. 咨询及妊娠规划

增加妊娠成功几率至关重要。SLE女性患者如果对妊娠进行筹划，能够减少急性加重发作频率，并获得更好的产科结局。因此，系统性自身免疫疾病女性在准备怀孕前最好都要进行产前风险评估及咨询。在孕前随访中，需要对以下一系列问题进行评估以预估并发症风险：患者年龄、之前妊娠的转归、器官受累的程度、是否存在可逆性损伤、疾病活动的程度、近期急性发作情况、是否有抗磷脂抗体/症状和抗Ro/抗La抗体、目前的治疗（特别注意妊娠禁用的药物）。疾病活动度高或存在脏器（特别是重要脏器如肾、肺和心脏等）重度可逆性损伤，不推荐怀孕。妊娠期禁用的药物在怀孕前必须停用，换用安全的药物。但是，妊娠前的任何治疗改变都要至少持续2-3个月以保证新的联合治疗方案能够维持缓解。一定要记住：绝对不能因为妊娠或计划怀孕而停用羟氯喹，因为它对妊娠安全，而停药后会出现严重的狼疮急性发作。 

怀孕前随访发现疾病活动必须进行治疗。如果需要的话可以使用适合妊娠的治疗药物，如甲强龙冲击、中小剂量强的松、羟氯喹和硫唑嘌呤等。一旦病情控制至少3个月后，女性可以试着怀孕。但是，疾病严重活动（比如狼疮肾炎、神经精神狼疮、累及重要器官的血管炎、硬皮病肺病）应使用CTX或MMF进行强化治疗，怀孕应推迟到缓解后至少1年。肾炎患者的治疗目标是达到正常肾功能，没有明显蛋白尿，或24小时尿蛋白至少小于1g。然后要开始进一步治疗方案的改变以保证妊娠期能够使用的药物可以很好地控制病情。另一方面，如果系统性自身免疫病患者使用羟氯喹、小剂量强的松或根本没有使用强的松，也没有使用其他允许用于妊娠期的药物，在怀孕前随访中不需要改变治疗方案，因为存在诱发疾病活动的风险，还不会获得任何好处。

所有既往有肾病的女性都应在妊娠的前3个月之内开始给予小剂量阿司匹林，直至分娩，以降低先兆子痫的风险。同样的，有抗磷脂抗体的女性也应给予足量的预防先兆子痫和血栓的药物，应注意她们的免疫和临床情况，并结合最新的指南。胎盘超声检查是先兆子痫及胎盘功能不全的预测因素，应提前进行规划。 

风湿科医师应对女性患者避孕有足够的重视，特别是在给育龄女性患者开具了甲氨蝶呤、来氟米特、MMF和CTX等有潜在致畸作用的药物后。患风湿性疾病的女性有很多有效的避孕方式，不能让患者以为有风湿病就无法进行避孕。长效避孕如宫内节育器和植入性孕酮，能够提供有效的避孕效果，让患者和医生能够在疾病稳定和只使用安全药物的情况下筹划怀孕。系统性炎症性疾病的女性患者进行成家和生育筹划的时候要和经治医师商量。两个对欧洲和美国风湿科和胃肠科医师所进行的在线调查显示：49-65%的医师自诉有和育龄患者探讨成家和生育计划。在所有的专业中，有和患者探讨成家和生育计划的医生中不到一半与患者经治的全科医生探讨这个问题。超过60%的患者诉她们关于成家和生育计划的问题在和医生见面时没有解决清楚。很多患者都出现过不同的医生所给的成家和生育计划不一致的情况，说明不同医生之间的交流很差。这些数据显示有效的孕前咨询是处理慢性病妇女妊娠的第一步。

9.结论

对风湿病患者，无论男女，生殖问题（包括怀孕和妊娠）都是重要的事情。随着危险因素认识的提高和跨学科的合作，患风湿性疾病的女性能够进行成功的不孕治疗并获得成功的妊娠。处理妊娠期狼疮并发症和APS都有了新的治疗方法。随着应用TNFi治疗妊娠患者经验的增加，对于想要孩子的患者，有指征时可以考虑使用。怀孕前咨询和风险评估仍然是达到良好妊娠预后的关键第一步。

图1、流产、宫内生长受限和先兆子痫的发病机制（根据Redman和Sargent 2010年修订的版本)。

妊娠前期的免疫启动是在1期免疫接受后。免疫调节功能下降可能导致胎盘功能差，随后引起全身炎症。先兆子痫被看作是之前的延续。在早期，这种延续表现为流产至正常妊娠，而在晚期，主要是炎症、母亲临床并发症（妊娠期高血压至轻度先兆子痫、严重先兆子痫）。母亲的身体因素是各个时期胎盘的发生及预后的原因，也可能和先兆子痫女性随后心血管疾病风险增加有关。

小结

•风湿性疾病因为自身免疫或疾病相关不孕不育问题导致生育孩子数量减少。

•对于患风湿性疾病合并不孕的女性，高级辅助生殖技术使生育孩子成为可能。

•风湿性疾病常见母婴疾病，与怀孕时的特定血清学、疾病严重度及怀孕时的疾病活动度相关。

•胎盘异常可能导致流产、早产、先兆子痫及宫内生长受限，取决于疾病严重程度及母亲因素。

•一些生物制剂能够用于治疗妊娠前和妊娠期的炎性关节炎、系统性狼疮和血管炎。

•对婚育规划的综合咨询包括：风险评估，避孕意见，支持妊娠筹划的治疗方案调整。

参考文献

1. Østensen M.et al.State of the art: Reproduction and pregnancy in rheumatic diseases. Autoimmun Rev. 2015 May;14(5):376-86.