骨髓增生异常综合症（Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＭＤＳ）是一组异质性和复杂的血液学综合症，高发于老年人。随着老龄化程度的提高，ＭＤＳ的发病率也呈上升趋势。７０岁以上的患者中，ＭＤＳ年均发病率高于６０／１００　０００。而且，ＭＤＳ的诊断复杂，临床确诊困难，常常需要进行鉴别诊断。ＭＤＳ患者的预后差异很大，其生存期从数十年到数月不等。过于激烈的化疗方案也会对生存期产生明显影响，即产生的毒副作用可能加速患者死亡。ＩＰＳＳ预后评分系统的出现很大程度上改变了ＭＤＳ患者的治疗策略，它建议高危患者进行较激烈的化疗治疗，而相对低危患者可以观察和等待。ＩＰＳＳ也深刻影响了造血干细胞移植（ＨＣＴ），因为器官毒性、严重感染和ＧＶＨＤ可能导致患者死亡率上升。另外，新药的出现，如去甲基化药物，在高危和不能进行激烈化疗的ＭＤＳ患者获得成功，但到目前为止，还没有随机临床试验比较异基因ＨＣＴ和去甲基化药物治疗。就异基因ＨＣＴ而言，对ＭＤＳ进行全面评价，包括年龄、细胞遗传学异常、合并症、外周血细胞减少的程度、生活质量等，对异基因ＨＣＴ的选择非常重要。另外，本文也介绍了其它的替代方案。

　　１、异基因ＨＣＴ的地位

　　ＩＰＳＳ　把ＭＤＳ患者划分为“低危”、“中危”和“高危”。红系集落刺激因子在依赖输血并且ＥＰＯ浓度偏低的患者应用。年龄小于６０岁并有相合供体ＭＤＳ患者的标准治疗方案是标准预处理（ＭＡＣ）后进行异基因ＨＣＴ。老年高危ＭＤＳ的标准治疗方案是以阿扎胞苷（ＡＺＡ）和地西他滨等为代表的去甲基化药物。地西他滨在美国批准的适应症是ＭＤＳ，而在欧洲，其适应症还包括ＡＭＬ。去甲基化药物也在低危患者中的应用也很普遍。虽然现在还没有前瞻性随机试验对比研究异基因ＨＣＴ和包括去甲基化药物在内的其它ＭＤＳ治疗方法。但是，近１０年来，随着减毒预处理方案　（ＲＩＣ）　和移植相关的早期死亡率不断减少，年龄超过６０岁的高危ＭＤＳ患者进行ＨＣＴ病例明显增加。

　　２、移植物的选择

　　进行异基因ＨＣＴ的先决条件是有一个合适的供体。目前在发达国家，５０～７０％的ＭＤＳ患者可以找到匹配的无关供者。就总生存和无病生存率来说，尽管ＭＵＤｓ的ＧＶＨＤ更严重，ＲＤｓ和ＭＵＤｓ无明显差异。年龄大于６５岁的ＭＤＳ患者更倾向于选择ＭＵＤ作为移植物。虽然外周血造血干细胞（ＰＢＳＣｓ）在ＭＤＳ的移植中应用广泛，但ＢＭ移植物与常规ＭＡＣ后ＭＤＳ患者长生存有关。但是，因为绝大多数ＭＤＳ的ＨＣＴ之前进行ＲＩＣ，这可以产生强烈的ＧＶＬ效应以达到移植成功，所以ＰＢＳＣ移植物目前应用还是非常广泛。

　　脐带血造血干细胞移植物含有“不成熟”的细胞，这一特点使其在ＨＬＡ不相合的患者中移植成功。但是，我们在ＭＤＳ患者应用脐血移植的情况很少，而且脐血中造血干细胞少，需要准备２份脐血。在没有ＨＬＡ相合供者的情况下，单倍体异基因ＨＣＴ配合移植后应用ＣＴＸ是另一个有价值的选择，有研究表明其结果与传统ＲＤｓ和ＭＵＤｓ进行ＨＣＴ相似。这一技术对很多ＭＤＳ患者都是潜在的希望。这一结果说明，未来在考虑ＭＤＳ患者应用ＨＣＴ时，有无供者不再是临床医师评判的重点

　　３、异基因ＨＣＴ的风险和受益

　　虽然从理论上讲，异基因ＨＣＴ可以治愈ＭＤＳ，但是ＨＣＴ也可以复发。复发与ＨＣＴ前ＭＤＳ的疾病阶段和细胞遗传学异常有关。而且ＨＣＴ后的主要并发症包括脏器毒性、感染合并症和ＧＶＨＤ，死亡率达３０％以上，可以引起ＭＤＳ患者生活质量严重下降。应该在ＨＣＴ前告知患者ＨＣＴ与替代治疗近期及远期受益。以下因素可以指导我们对适合ＨＣＴ的患者在合适的时机进行异基因移植。

　　３.１　异基因ＨＣＴ的时间

　　根据患者的风险积分、年龄和合并症进行分层，如果确定可以进行ＨＣＴ，那么越早进行ＨＣＴ，生存期和治愈率越高。但如果ＭＤＳ处于较稳定状态，则不宜让患者进行ＨＣＴ，这会增加非复发死亡率（ＮＲＭ）。

　　３.２　异基因ＨＣＴ的风险

　　如果初诊ＭＤＳ患者的年龄低于６０岁并有ＨＬＡ相合的供者，ＩＰＳＳ评分为中危－ＩＩ或高危，ＨＣＴ是合适的选择。对于年龄大于６０岁的高危ＭＤＳ患者，去甲基因化药物是标准治疗，但有研究显示ＲＩＣ后行异基因ＨＣＴ的效果明显好于ＨＭＡｓ。另外，ＩＰＳＳ中危－Ｉ伴细胞遗传学异常的ＭＤＳ患者，严重全血细胞减少的ＭＤＳ患者，严重输血依赖ＭＤＳ患者都需要进行异基因ＨＣＴ。但大于５０％的伴染色体核型异常和某些分子畸变的ＭＤＳ患者ＨＣＴ后会复发。

　　研究显示体力状态是ＭＤＳ患者移植后独立的危险因素，ＨＣＴ时ＭＤＳ患者所处的疾病阶段与总生存期相关。ＨＬＡ的相合程度影响ＮＲＭ和总生存期，而细胞遗传学异常指标影响生存期，提示是复发的高危因素。因此，我们认为年龄不是异基因ＨＣＴ的障碍，如果其它条件允许，合适患者的年龄限制可放宽至７０岁。而７０岁以上的ＭＤＳ患者，一般不考虑异基因ＨＣＴ。

　　合并症对除ＭＤＳ外其它行ＨＣＴ患者的ＮＲＭ和总生存期有影响。对于如ＲＢＣ－ＴＤ或感染出现疾病加重的ＭＤＳ患者将从异基因ＨＣＴ受益，但那些目前生活质量未受影响的ＭＤＳ患者将可能因为ＨＣＴ失败导致生存期缩短。

　　３.３　异基因ＨＣＴ的替代治疗

　　大于６０岁初治患者ＭＤＳ患者的一线治疗方案是ＨＭＡｓ如ＡＺＡ。但高危ＭＤＳ患者进行异基因ＨＣＴ的生存期高于ＡＺＡ治疗，其差别出现在疾病的第７年。单一应用ＨＭＡｓ的患者，包括伴细胞遗传学异常的ＭＤＳ患者的血液学反应率约为５０％。但包括ＴＰ５３基因突变在内的细胞遗传学异常与生存期缩短明显相关。其它预后不良因素包括原始细胞数量和严重的ＲＢＣ－ＴＤ。但临床有一部分ＭＤＳ患者以正常核型、无原始细胞、严重ＲＢＣ－ＴＤ为特征，ＨＭＡ虽不能治愈，患者却可能长期生存。

　　虽然异基因ＨＣＴ有风险，但应用ＨＭＡｓ出现疾病进展的患者也推荐进行ＨＣＴ。如果预期患者不能从ＨＭＡｓ　长期获益，异基因ＨＣＴ应该尽早应用，并限制ＨＭＡ的应用强度，以避免对ＨＣＴ产生影响。

　　更重要地是，一项近期大规模分析显示ＨＭＡｓ治疗失败的患者中位生存期＜６个月。对于这部分患者，如果有适合的供者，应尽早进行异基因ＨＣＴ。

　　４、异基因ＨＣＴ前――诱导化疗的地位

　　ＨＣＴ前患者达ＣＲ的结局明显优于处于疾病进展期的患者。另外，ＨＣＴ之前进行ＡＺＡ和ＩＣ治疗对异基因ＨＣＴ影响相似。但是，因为ＩＣ的ＣＲ率明显高于ＨＭＡｓ，所以对于疾病进展期的年轻ＭＤＳ患者，ＩＣ仍是最佳选择。ＩＣ治疗的一个先决条件是存在一个合适的供者，这样如果ＩＣ无反应，ＨＣＴ也可以挽救患者的生命。这种情况对伴细胞遗传学异常和预期对治疗反应差的患者尤其适用。

　　ＨＭＡｓ　的应用改变了传统的ＨＣＴ预处理方案。ＨＭＡｓ治疗耐受性良好，适用于６０岁以上的老年人，对于暂时未找到供者的患者也是较好的治疗选择。

　　５、异基因ＨＣＴ前预处理的选择

　　在２０世纪９０年代，标准预处理方案（ＭＡＣ）已经应用于ＭＤＳ患者，导致部分患者非复发死亡（ＮＲＭ）增加。因为移植预处理的强度与ＮＲＭ相关，ＲＩＣ方案的发展和替代供者的应用使ＨＣＴ在老年人和合并症ＭＤＳ患者获得成功。相反地，ＲＩＣ移植依赖ＧＶＬ　效应，而且与传统化疗相比复发率较高。ＲＩＣ方案的经典组合是氟达拉滨和低剂量全身照射或马利兰和Ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ。最近的有关小于６０岁达缓解的ＡＭＬ研究显示，ＲＩＣ与标准预处理方案相比生存结果相似。３４

　　６、异基因ＨＣＴ与输血依赖

　　ＭＤＳ患者的系统性铁过载　（ＳＩＯ）（ＨＣＴ前ＲＢＣ－ＴＤ）与异基因ＨＣＴ后早期死亡有关。铁蛋白（Ｆｅｔ）检测是目前评价ＳＩＯ和其潜在毒性最有效的方法。实际上，ＭＲＩ肝铁含量在异基因ＨＣＴ后比Ｆｅｔ更具预后价值。ＨＣＴ前，ＳＩＯ受者需要进行铁螯合治疗。当然，异基因ＨＣＴ最好尽早进行，这可以避免输血依赖的ＳＩＯ引起临床症状。

　　７、异基因ＨＣＴ后复发的治疗策略

　　复发仍是异基因ＨＣＴ后患者所面临的最大挑战，当然这与ＲＩＣ移植有关。ＨＣＴ时未缓解的患者复发率提高。影响ＨＣＴ预后的危险因素包括ＨＣＴ前疾病状态（表现为原始细胞数和ＲＢＣ－ＴＤ）和细胞遗传学风险。伴细胞遗传学异常的患者复发率大于５０％。因此，应该在ＨＣＴ评价这些患者是否应该进行异基因ＨＣＴ，或选择其他替代治疗。

　　总起来讲，异基因ＨＣＴ后复发ＭＤＳ的预后不良，特别是ＨＣＴ后６个月内早期复发的患者，因为这些患者还未从ＨＣＴ后遗症中恢复。这时，化疗干预措施可能导致ＮＲＭ增加。ＨＣＴ后复发ＭＤＳ患者的治疗策略还未达成共识，所以有治疗方案进行选择，包括免疫抑制、供者淋巴细胞输注、化疗和二次ＨＣＴ。特别是伴细胞遗传学异常、疾病进展、异基因ＨＣＴ后１年内复发的ＭＤＳ患者很难再次达到长期缓解。

　　ＡＺＡ治疗异基因ＨＣＴ后复发的ＭＤＳ或ＡＭＬ的反应率为３０％，５／３０反应患者获长期生存。除了直接抑制白血病的细胞增殖和细胞毒性反应，ＡＺＡ可能增强ＧＶＬ效应。因此，ＨＭＡｓ和供者淋巴细胞输注联合应用对于异基因ＨＣＴ复发患者是个有益的探索。因为复发主要出现在ＨＣＴ后１年内，所以应在异基因ＨＣＴ后进行ＡＺＡ维持治疗。有研究显示其副作用小，ＧＶＨＤ率未增加。雷利度胺是另一个维持治疗的选择，主要针对５ｑ－综合征。

　　一般来说，会有一部分ＭＤＳ患者在ＨＣＴ后不会复发，所以维持治疗可能会增加潜在风险和治疗副作用。避免这种情况的最佳策略是以ＭＲＤ为指导的ＨＣＴ后治疗。但是到目前，尚缺乏检测ＭＲＤ特异性的分子标记，嵌合体分析是监测ＨＣＴ成功的主要诊断工具。

　　总结

　　年老ＭＤＳ患者可以选择异基因ＨＣＴ进行治疗，但还应考虑合并症、异基因ＨＣＴ过程的风险、患者的倾向性和其它可能的替代治疗。最重要的是，应该发展和提高异基因ＨＣＴ的水平，包括寻找预防ＧＶＨＤ的方法。另外还应该重视异基因ＨＣＴ后ＭＤＳ患者ＭＲＤ的监测和治疗。