摘要山东省立医院小儿骨科李天友

目的：检验筛查对于减少脊柱侧弯外科治疗是有效的这一假设。

方法：本研究采用病例对照方法。125 位生于1984年1月1日之后的脊柱侧弯患者在2001年1月至2004年10月间接受外科治疗，108位同意参加研究，构成病例组。随机匿名抽取216名青少年构成对照组，按年龄和性别与病例组配对。最后，279位青少年有详细的筛查记录和结果供分析。病例组来自荷兰的4所大学附属医院和6所非附属医院。对照组来自荷兰的37个市政保健站。

结果：筛查检出患者获得诊断的年龄较非筛查检出患者明显小（10.8±2.6岁与13.4±2.6岁）。病例组中32.8%的成员在11至14岁之间曾接受过筛查，对照组为43.4%，筛查暴露优势比为0.64。28%的脊柱侧弯患者在11岁前得到诊断。

结论：结果没有发现筛查能减少脊柱侧弯外科治疗的证据。取消筛查是合理的，尤其是早期支架治疗的效果还存在很大的争议。迫切需要一项随机对照试验来研究使用支架治疗特发性脊柱侧弯的有效性。

     特发性脊柱侧弯（IS）是指脊柱的侧方弯曲伴椎体旋转，Cobb角不小于10°，原因不明 1。20世纪70年代美国及其他许多国家开始IS的筛查工作2。目的是早期发现、早期支架治疗，以防止病情加重和外科治疗3。在荷兰，约80%的儿童至少接受过一次筛查。

     迄今为止，由于缺少随机对照试验（RCT），筛查和早期治疗的效果还不十分确定4。有些研究认为筛查是有效的2，5-7，另有一些研究对此表示怀疑甚至认为这种筛查是有悖伦理的8-10。美国预防服务局（US Preventive Services
Task Force）反对对没有症状的青少年进行IS筛查，因为事实证明弊大于利11。另一重要问题是，由于脊柱侧弯的原因不明，目前的筛查试验和早期治疗不一定是最合适的选择。

    本研究初期发现通过筛查发现的患者被检出时处于疾病的早期，接受外科治疗的机会降低73%12。然而，过度治疗偏移和抽样长度偏移（length -biased sampling）使我们高估了筛查的效果，在此类研究中这是一个严重问题12-13。

    研究目的是观察筛查对减少脊柱侧弯外科治疗的作用。方法学上讲，要测定脊柱侧弯的筛查效果，RCT是最佳选择。RCT需要非常大的研究人群以获得足够的效能，而IS并不是常见病，这使其可行性降低14。其次就是本研究采用的病例对照15，针对的是个体的筛查暴露情况。

方法

设计

采用病例对照研究，病例组由接受手术治疗的IS患者组成，对照组由随机抽取的荷兰青少年组成。两组根据年龄和性别配对，年龄配对可以使两组过去筛查暴露的机会相等，由于IS更常见于女孩，因此同时应用了性别配对。

研究人群

病例组： 在荷兰，每年约50例IS患者需要手术，90%以上的手术是在11所医院进行的，其中10所医院的矫形外科医生（4所大学附属医院，6所非附属医院）愿意参加本项研究，脊柱侧弯患者可以在这些医院接受保守和手术治疗。要求他们提供生于1984年1月1日或之后，于2001年1月至2004年10月间接受外科治疗的所用IS患者的材料，共有125例，其中108（86%）位患者或家长（如果患儿< 16岁）同意参加本研究。

对照组：所有成员均从种源群体中随机抽取，根据年龄和性别与病例组配对。每一病例组成员与两位对照组成员配对。对照组的资料来自荷兰的37所市政保健站（MHS）的数据库,这些数据库几乎含有所有青少年的资料。每有一位病例组成员加入研究时，根据青少年登记人数随机选择两所MHS，被选MHS须提供一位年龄和性别相匹配的对照组成员。由于一个MHS数据库可能有一个以上相匹配的成员，因此要求MHS根据特定的字母表来查找相匹配成员的姓氏，以找到第一位成员为止，这些字母在对照组成员中是随机分配的。如果没有完全匹配对象，则找一个比病例组成员晚1天或早1天出生者来匹配，必要时可以找晚2天或早2天出生者，以此类推，直到成功。这种调整仅允许出现在9个病例组成员中（前后差距最多为5天）。需要强调的是，对照组成员的性别必须与病例组相同。因为对照组成员对于研究人员来说是匿名的，所以不需要签署知情同意书，本研究是遵照Helsinki宣言的原则执行的，根据荷兰法律，观察性健康调查无需征得医学伦理委员会的同意。

变量和测量

病例组和对照组：校医需要填写调查问卷，有无筛查暴露、筛查时的年龄、是否有Adam’s前屈试验等数据从青少年健康档案中采集。筛查暴露是指在定期体格检查中针对脊柱侧弯进行检查，或者至少要包含Adam’s前屈试验的“脊柱侧弯单项筛查” 3。所有在其他人（如体育老师、父母）特殊要求时进行的和没有列入常规筛查的检查不视为筛查暴露。

病例组：Cobb角、弯曲类型、支架治疗、非筛查检出年龄和诊断年龄等数据通过查询病历和电话咨询脊柱侧弯患者来获取。如果是校医筛查发现的脊柱侧弯，则到青少年健康档案中查找检出日期。由矫形外科医生确定诊断。

数据分析

效能计算：总体上讲，根据102位病例组成员和204位对照组成员分析应该得到使IS手术机会减少50%的概率为80％，α＝0.05。

统计计算：因为有些数据是不对称的且有些亚组样本量小于30，采用Mann-Whitney U检验来比较筛查检出者和非筛查检出者的Cobb角均数、检出年龄、诊断年龄、检出诊断间期、手术年龄有无显著性差异。

    只有在矫形外科医生诊断为IS之前所做的筛查被视为筛查暴露。对于对照组而言，只有在相匹配的病例组成员被诊断为IS之前所做的筛查才是有效的16。用二元逻辑回归分析计算筛查暴露的优势比（OR）和95%可信区间（CI），为解释根据性别配对，将性别作为分类相关变量（categorical Covariate）。我们没有使用配对检验（条件逻辑回归分析），因为配对因素不影响暴露尺度而造成偏倚。

首先计算IS诊断之前是否做过筛查的OR，然后计算11至14岁之间（荷兰推荐筛查的年龄段）是否做过筛查的OR。后者仅适用于仍有筛查资格病例组成员和与之配对的对照组成员，也就是说，脊柱侧弯还没有被诊断。

成本预算

脊柱侧弯筛查的费用是根据MHS活动模式费用估计的4。这以模式认为42%的筛查工作由校医会诊完成，20%由校医单独完成，31%由学校护士会诊完成，7%由学校护士单独完成。IS手术费用是以荷兰卫生保健费用为基础估计的。

结果

7例病例组成员和1例对照组成员的健康档案已无法找到。1例病例组成员和2例对照组成员的调查问卷填写不完整；另有5病例组成员的诊断年龄丢失。1例在5岁前就已经确诊，这个成员可能代表某些早发性脊柱侧弯，将其和与之配对的对照组成员从所有的分析中删除。

    表1所示接受手术治疗的脊柱侧弯患者的基本数据。男女比例为1：4。筛查检出者在诊断时的Cobb角明显非筛查检出者小 (P <0.01)。术后两者Cobb角没有显著性差异。约一半的患者术前接受过支架治疗，尽管持续时间在筛查检出者和非筛查检出者之间无显著性差异，前者使用支架治疗的概率是后者的3倍(OR：3.1；95%
CI：1.3C7.0)。总体上，支架治疗的平均持续时间为2.5年。

表2所示检出、诊断、手术时年龄的平均值和中位数以及检出诊断间期。筛查检出者在检出和诊断时较非筛查检出者要早约2.5年（图1）。筛查检出者的检出诊断间期平均大于12个月，非筛查检出者为6个月。总的来说， 55%的筛查检出者和66%的非筛查检出者在发现后4个月内由矫形外科医生确诊。图1中所示筛查检出曲线的3个峰值与荷兰校医进行周期性体检时的年龄相对应。

表3所示大多数（74%）的孩子至少有一次筛查暴露。病例组筛查暴露的比率（80.5%）较对照组（74.0%）略高。筛查暴露优势比为1.44 (95% CI: 0.77C2.68; P =0.25)。

表4所示在11、12、13或14岁时接受筛查的优势比为0.64 (95% CI: 0.34C1.19; P =0.16)。病例组筛查暴露的比率较对照组小，但筛查并没有明显地减少手术的机会。需要注意的是，30位病例组成员（28%）在11岁之前就被诊断为IS。

筛查1个荷兰出生序列（~200 000）80%的孩子的费用约为3百万欧元。1个脊柱侧弯手术的费用约为11 000欧元。1年50例手术的总费用约为550 000欧元。

讨论

研究结果表明筛查没有明显减少脊柱侧弯手术的需要。筛查检出者的诊断年龄较非筛查检出者明显提前，这意味着筛查检出者有多余的时间来关注这一疾病和更大使用支架治疗的机会，然而最终结果并不是更好。通过研究200例病例组和对照组的详细资料，可以得出使脊柱侧弯手术机会降低59%的概率为80%。（With detailed data for 200 case subjects and control subjects, we
had 80% power to show a 59% reduction in scoliosis operations.）我们的结果证实了Wiegersma 等人10的结论，他们报道脊柱侧弯筛查不能减少手术的需要。

病例对照研究容易受到各种偏倚的影响。本研究中，所有患者早已经受了假定筛查所能避免的严重后果，因此确认偏倚（ascertainment bias）不是严重问题。因为对照组成员对研究者而言是匿名的，所以没有因无应答导致的无应答偏倚（nonresponse bias）。患者参与的应答率很高（86%），如果认为无应答者没有筛查暴露，便可以发现这对筛查起到积极作用，然而，没有理由说不应答者与应答者是不同的，所以这是一个几乎不可能的事情。此外，脊柱侧弯筛查暴露更加取决于青少年卫生保健部门是否提供脊柱侧弯的普遍筛查，而不是孩子的特征或者父母，所以选择性偏倚（selection
bias）对结果不会造成较大的影响。对病例组中的非筛查检出患者而言，回忆偏倚（Recall偏倚）在相关检出日期数据方面是一个问题，患者可能会低估检出诊断间期，如果医疗表格填写不完整，这在诊断年龄方面同样是个问题。

我们的结果没有表明11岁至14岁之间（通常推荐的筛查年龄段）的脊柱侧凸筛查能够明显减少外科手术的需要。如果假定0.64的OR能代表实际是效果的话，避免1例患者手术所需的费用至少约为130 000欧元，而且约5800的孩子需要接受筛查。由于严重的脊柱侧弯并不常见且不会致命，所以这是一项支出较高且需要可观人员参加的工作。此外，筛查的确发现了一些最终需要接受治疗的患者，但同时也包含了不需要治疗的患者，后者要多的多17。以上支出比实际支出要低，因为它没有包括花在全科医师、矫形外科医生以及假阳性结果放射片上的费用。据Yawn and Yawn18计算，每位需要治疗（保守或者手术）的脊柱侧弯患者的筛查费用为10 836美元。

早期研究中，我们认为要使筛查有效，必须有两个前提条件，即筛查检出组的早期发现和少做手术12。然而，不能排除过度治疗偏倚和抽样长度偏倚（length-biased sampling），研究中我们还发现筛查检出患者的诊断年龄较早，接受支架治疗的机会更大，但不能证明筛查暴露可以减少手术机率，却可以得出脊柱侧弯筛查导致了支架过度治疗11。筛查比其他方法（由自己或者父母发现）更容易发现Cobb角相对较小的的患者，其中有些患者使用了支架，然而如果不是被筛查出来，他们根本不会到矫形外科医生那里就诊，也不会或不需要接受治疗。

较低的筛查敏感度（55%）或许可以解释为什么没有发现有益效果。此外，支架治疗的低依从性可能导致支架治疗无效，从而导致更多的手术。更重要的是，早期支架干预对于预防IS患者手术是否是一个有效的手段尚不清楚。一些作者认为支架有效19，20，另一些则怀疑支架治疗的有效性，提出在支架治疗方面进行RCT4,8,21,22。假如发现脊柱侧弯筛查是有益的，就应该提示早期支架治疗是有效的。实际上我们并没有发现筛查有效的令人信服的证据， 因此需要RCT来测定早期支架治疗是否有效，2006年这样的一个试验在荷兰已经开始。

结论