一. 何为身材矮小?

　　2岁至青春期前儿童可用公式计算正常身高：岁数×7+70(厘米)。低于正常身高2个标准差(约正常身高的6～7％)，或身高低于同龄同性别儿童平均身高3个百分位(通俗的讲,就是一百个同龄同性别儿童按大小个子排队,最后3人为矮小)称为身材矮小。济南市儿童医院儿童保健所赵冬梅

　　二.身材矮小有哪些原因?

　　内分泌、疾病、遗传、营养等因素均可造成身材矮小，其中最常见的原因是内分泌疾病如生长素缺乏、甲状腺素缺乏、性早熟等。当然，运动、睡眠、营养、精神因素也是影响身高增长的因素之一。但除非存在一些啼严重的慢性疾病，目前营养不良性矮小已经非常少见了，仅仅是运动、睡眠等因素对身高有影响很少能达到矮小症的诊断。发现矮小，需要及时到有儿童内分泌专科的正规医院就诊，详细检查，分清病因，对因治疗。常见有矮小分类方法是将矮小分为生长素缺乏类和非生长素缺乏类。分生长素缺乏类矮小中，通过目前的手段，还难以找出病因的，称为特发性矮小(即病因不明的)

　　三. 什么是特发性矮小

　　特发性矮小( idiopathic short stature, ISS) 是指目前尚无法明确病因的匀称性身材矮小, 是儿童生长迟缓(
矮小)中最常见的类型。其身高低于同年龄、同性别儿童均值的2 个标准差( SD) 或第3 百分位, 生长速率( growth velocity,GV) 缓慢,
但出生体重和身长均达正常范围， 血生长激素( growth hormone, GH) 激发试验峰值> 10ng/ml，并在临床已排除生长激素缺乏(
GHD) 、其他内分泌、遗传代谢性疾病、营养不良和各类慢性疾病等导致的生长迟缓。

　　四.特发性矮小的治疗

　　2003 年7 月美国食品与药品管理局( FDA) 批准重组人生长激素(recombinant human growth
hormone,rhGH)用于ISS 的治疗, 这是FDA 批准的继Turner 综合征、Prader-Willi 综合征( PWS)
、慢性肾功能不全和小于胎龄儿( SGA) 之后的第5 个用于非生长激素缺乏所致身材矮小的用药指征。其疗效除与治疗年龄、骨龄, 药物剂量及疗程等因素有关外,
还与个体对rhGH 敏感性相关。

　　1. 有效性 由于生长激素(GH)激发试验只能反应GH分泌峰值(即分泌的最高值)是否正常，并不能反应GH的分泌总量和GH的活性是否正常，GH激发试验正常，更不代表整个生长激素-胰岛素生长因子轴(GH―IGF)都正常。ISS中，可能有部分患者属于GH分泌紊乱或敏感性不足，或是GH转化为IGF存在某种缺陷，或是GH、IGF受体敏感性不足，胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-3)运转或释放IGF存在某种缺陷等。对于这些原因，使用rhGH治疗，可以在一定程度上纠正GH-IGF轴的缺陷，从而起到有效提高终身高作用。这也是使用rhGH治疗ISS的理论基础之一。

　　目前大部分临床研究都表明, 虽然ISS 患儿体内并无生长激素 缺乏, 但用rhGH 治疗能有助于提高患儿的生长速率及最终成年身高
。并亦呈现明显的剂量依赖性, 即大剂量疗效优于小剂量。

　　2. 安全性
由于GH在不同的生理阶段，分泌峰值和分泌量是有明显区别的。青春期中期儿童，GH分泌峰值平均是成人的2倍以上，分泌总量是成人的3倍以上。由于青春期是生理状态，也就是说，生理状态下GH可以较长时间的成倍提高，说明在一定程度上，适当增加GH量很可能是安全的。

　　自rhGH 问世至今已有近30 年的历史, 其临床应用对象日益增大, 由于GH―IGF轴在调节细胞生长、抗凋亡中具有重要作用, 引起临床对应用rhGH
安全性的关注。rhGH 用于ISS 治疗至今的不良反应报道很少, 极少引起停药, 其中大部分原因是患儿害怕打针。许多临床试验已对rhGH
在理论上可能引起的一些风险( 如糖耐量、高血压、心血管改变、甘油三酯和胆固醇改变、甲状腺功能减退、特发性良性颅压升高、白血病及其他恶性肿瘤等) 进行了观察,
均未发现重大不良反应。Kemp 等报道了北美国家生长研究合作组( NCGS) 对8018 例ISS 患儿应用rhGH 治疗的安全性分析,未发现任何新的不良反应,
而一些观察到的较严重的不良事件( 如burkitt 淋巴瘤、1 型糖尿病和癫痫样抽搐等) 的发生率与普通人群中该疾病的发生率相比并无明显增加。值得注意的是,
虽然rhGH 治疗总体而言是安全的, 但在治疗中还应严格掌握指征, 对有糖尿病、肿瘤病史、再生障碍性贫血、Down
综合征、朗罕斯组织细胞增生症和一些有肿瘤高危因素患儿必须慎用，对有肿瘤家族史者，其肿瘤自然发生率有可能高于其他正常人，可能需要慎重选择，近年来的研究提示，正常治疗量rhGH并诱发肿瘤和增加肿瘤发生率。
同时监测IGF-I /IGFBP3水平, 对于IGF-I 显著提高的患儿要及时调整治疗方案。

　　3. 剂量与用法 ISS 的有效助长药物剂量应为0.15 ～0.2IU/ ( kg・d) ,类似于Turner
综合征。在以往其他的rhGH 适应症中均已证实大剂量助长疗效优于小剂量, 尤其是对进入青春发育期的患儿,
应模仿青春期生长加速时生理性生长激素分泌增加而采用较大剂量治疗。近期报道了有关rhGH 治疗ISS 患儿的前瞻性研究,
目的在于观察成年身高的改善程度与治疗剂量的关系。

　　最近, 研究提出rhGH 治疗剂量应依据个体化原则, 并提出rhGH
治疗剂量与疗效的评估测算方法。rhGH的个体化治疗策略至少应考虑以下两方面问题：① 药物在体内的生物利用度; ② 机体对rhGH 的应答敏感性。

　　人体GH 的生物学效应是促成IGF-I 合成, 已发现外源性GH 的助长疗效与IGF-I 水平呈正相关, 可以通过对外周血IGF-I
水平的监测来初步判断rhGH 治疗的有效性, 并结合治疗后的GV 变化、骨龄大小、治疗前的生长激素激发试验结果,
以此作为调整药物剂量的依据。这种因人而异的个体化用药可能更有助于发挥药物的助长疗效, 减少不良反应。许多临床研究已经证明, 经规范的个体化rhGH 治疗,
大多数ISS 可获得有效助长疗效。临床医师应为每位患儿提供尽可能好的治疗效果, 尽可能少的不良反应的个体化治疗方案。此外, 在个体化治疗中还应强调患儿的依从性,
包括其家长对药物剂量、治疗费用等的理解及认可程度。无论何种原因, 患儿不能接受的治疗方法不能称之为个体化方案, 而花费太高的治疗也会使部分患儿望而却步。

　　从以往的临床实践中显示, rhGH 治疗GHD 和非GHD 患儿均以每晚临睡前注射治疗疗效好, 故至今大多数患儿仍采用每天注射疗法。

　　4. 疗程

　　有关ISS 患儿rhGH 疗程与疗效的关联已有较为一致的认识 , 疗程第一年的生长速率(GV)增长最明显, 以后促生长疗效呈缓慢递减趋势。尽管如此,
青春期前ISS 患儿经长程治疗( 疗程达7 年之久) 后的GV 仍大于治疗前水平。由此证实, ISS 患儿采用rhGH 治疗能使GV持续增长,
即短程治疗可增加GV, 长程治疗可有助于增加成年终身高。

　　治疗时间也疗程的长短还与治疗时身高与同年龄、同性别儿童平均身高及预测成年身高与同性别、同地区成年平均身高差距有关，两者的差距越大，需要追赶的时间越长，疗程也就越长。

　　5. 影响疗效的因素

　　影响ISS 助长疗效( 尤其对成年终身高的正性作用) 的相关因素大致与GHD 相同, 其中包括治疗起始的基础身高、GV、骨龄( BA)
、青春期性发育启动年龄、治疗第一年的GV、疗程、遗传身高及出生身长等。开始治疗时实际年龄越小, BA 延迟越明显、GV 和血IGF-I 水平越低、遗传身高越佳,
则疗效相对越好。在治疗最初一年GV 增加越明显则FAH 获益的可能性越大, 相反, 如第一年GV 没有明显增加, 则可考虑停药。

　　综上所述：用重组人生长激素rhGH替代治疗ISS患儿，可有效改善患儿年生长速度，增加终身高，长期用药安全有效，无严重副作用。ISS患儿终身高增加与用药起始年龄，持续时间相关，并呈剂量依赖性。