乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，以欧美国家发病率最高。随着我国人民群众生活水平的逐步提高，环境、饮食结构等因素的变化，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。据国家癌症中心和国家卫生和计划生育委员会疾病预防控制局2013年中国肿瘤登记年报报道，全国肿瘤登记地区城市乳腺癌发病率2010年为47.79/10万，农村为27.72/10万。2013年中国肿瘤登记年报与2012年相比，癌谱的一大变化是女性癌症发病率上升明显，乳腺癌居女性恶性肿瘤第1位。

　　内分泌治疗是晚期乳腺癌治疗的重要手段之一。国内外各大指南均推荐，除非疾病需快速控制或内分泌治疗出现耐药，否则内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌的优先选择治疗方案。现就内分泌治疗在激素受体阳性转移性乳腺癌中的现状和发展进行总结。

　　一、内分泌治疗发展的里程碑

　　1977年他莫昔芬的应用，使得乳腺癌的内分泌治疗真正走向临床。随后，第一代芳香化酶抑制剂(AI)氨鲁米特在绝经后妇女乳腺癌治疗中的应用得到了良好的疗效。研究者们进一步研发了毒副作用更小的第二代AI――法曲唑、福美司坦和4-羟雄甾烯二酮。20世纪90年代后期，第二代AI逐渐被疗效和选择性更好、毒性作用更低的第三代芳香化酶抑制剂(如甾体类的依西美坦和非甾体类的阿那曲唑、来曲唑等)取代。

　　深入的临床研究结果显示，他莫昔芬作为选择性雌激素受体(ER)调节剂，有类雌激素的作用，长期使用可能增加子宫内膜癌等的风险，临床上需要不断开发更为安全的药物。一种全新的药物氟维司群问世，氟维司群可使激素受体上的转录活性区域1(AF1)和转录活性区域2(AF2)均失活，并加速ER的降解。

　　相对于三苯氧胺仅阻断AF2，氟维司群发挥了单纯的抗雌激素作用，且无ER激动作用。在2014年的圣安东尼奥乳腺癌大会上，有学者报道了氟维司群500mg和阿那曲唑一线治疗ER阳性乳腺癌随机Ⅱ期临床试验的最终生存结果，氟维司群组较阿那曲唑治疗组患者的中位生存时间延长了5.7个月(P=0.041)。如果该结果得到Ⅲ期临床试验的证实，将从根本上改变激素受体阳性转移性乳腺癌的治疗。

　　二、激素受体阳性转移性乳腺癌内分泌治疗与化疗的比较

　　化疗对于激素受体阳性转移性乳腺癌有确定的疗效，但与内分泌治疗相比，化疗毒性较大，其导致的安全性问题影响了它在一线治疗中的地位。

　　从疗效上讲，虽然化疗较内分泌治疗的缓解率高，但患者总生存的差异无统计学意义。Priestman等将92例局部复发或转移性乳腺癌患者随机分为2组，分别予以内分泌治疗和细胞毒药物治疗，结果显示，细胞毒药物治疗较内分泌治疗的缓解率高，但缓解持续时间相当，总生存差异无统计学意义。

　　Taylor等在研究中将181例复发或转移性老年乳腺癌患者分为内分泌治疗组和联合化疗组，结果显示，内分泌治疗与联合化疗的治疗疗效差异无统计学意义，而较好的安全性和生活质量使内分泌治疗成为老年Ⅳ期乳腺癌患者的一线治疗方案。在ANZBCTG研究中，通过交叉使用内分泌和化学疗法，以及两者联合使用，比较其在绝经后晚期乳腺癌中的缓解率，得出了相似的结果。

　　从安全性上讲，内分泌治疗的毒副作用明显小于化疗，而毒副作用会直接影响患者对治疗的满意度。Taylor等在研究中提出了化疗毒副作用更大的问题，观察到CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)组较他莫昔芬组毒副反应更严重;10％的CMF组患者因不能耐受毒副反应而提早退出治疗，并有6例患者出现危及生命的毒性，而在他莫昔芬初始治疗组没有出现严重毒副反应的患者。

　　ANZBCTG研究中同样得出了内分泌治疗毒性较小的结论，认为初始内分泌治疗是绝经后转移性乳腺癌患者更为合适的治疗选择。一项从患者角度进行的研究也表明，在人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的激素受体阳性转移性乳腺癌患者中，内分泌治疗与化疗相比，患者的生存质量和治疗疗效较好，不良反应发生率较低。

　　随着临床证据的不断累积，学者们逐渐在21世纪初形成共识，即对于激素受体阳性转移性乳腺癌，内分泌治疗为首选治疗。但是，随着近20年来新的化疗药物和内分泌药物的出现，内分泌和化疗如何进行选择，将会再次面临挑战。目前对紫杉类药物，尤其是一些衍生药物，如多西紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的研究较多。

　　一些最新的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，评估了紫杉类药物联合其他化疗药物或贝伐单抗等的治疗疗效。Dranitsaris等在中国患者中的最新研究显示了白蛋白结合型紫杉醇作为一种新型治疗乳腺癌的紫杉类药物，在保证治疗疗效的同时可明显降低紫杉醇的毒副作用。

　　在2013年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)年会上公布了由CSCO发起的47家研究中心参与的、晚期乳腺癌前瞻性研究项目，纳入了200例激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者。200例患者按照1∶1的比例接受了化疗或内分泌治疗，化疗组和内分泌治疗组患者的客观缓解率(ORR)分别为63％和22％，临床获益率(CBR)分别为67％和69％，疾病进展时间(TTP)分别为52周和48周，治疗失败时间(TTF)分别为20周和48周;化疗组患者的ORR明显高于内分泌治疗组(P<0.001)，但化疗组和内分泌治疗组患者的CBR和TTP差异无统计学意义(P=0.333和P=0.589)，内分泌治疗组患者的TTF明显长于化疗组(P=0.025)。

　　三、内分泌治疗的新发展

　　近年来，随着诊断水平的提高和基础医学研究的深入，一系列具有新作用机制的药物被应用于临床。

　　HER2蛋白在约10％的乳腺癌患者中高表达，临床指南推荐对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者加用抗HER2治疗(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等);并且对于激素受体阳性/HER2阳性的乳腺癌患者可以选择抗HER2联用内分泌治疗或者化疗药物的治疗策略。

　　另外，内分泌治疗得到缓解的晚期乳腺癌患者最终都会对内分泌治疗耐药而出现进展，分析其原因可能与肿瘤对雌激素超敏、ER改变以及ER相关信号通路的激活等机制有关。目前，大量新型的治疗药物和内分泌治疗联合用于内分泌难治性晚期乳腺癌的临床试验中。

　　关于类胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)单克隆IgG1抗体Ganitumab的Ⅱ期临床研究表明，对于内分泌治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌患者，Ganitumab联用氟维司群不会给患者带来临床获益。BOLERO-2研究显示，mTOR抑制剂依维莫司联用依西美坦与依西美坦单药比较，可明显改善非甾体AIs治疗后疾病进展的激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者的无进展生存时间(PFS)，但对总生存时间(OS)无明显影响。

　　依维莫司的毒副作用需要重点关注，而且也需考虑经济效益比。另外，在Ⅱ期临床研究中，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂palbociclib联用来曲唑可明显改善进展期激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者的PFS，目前palbociclib联用来曲唑一线治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究也正在进行中。

　　此外，以氟维司群为基础的联合治疗也在积极的探索之中，其中FERGI研究的结果显示，PI3K激酶抑制剂pictilisib联合氟维司群没有明显延长对AI耐药的、绝经后ER阳性晚期或转移性乳腺癌患者的PFS。然而探索性分析的结果显示，在ER和孕激素受体双阳性的患者亚组中，pictilisib联合氟维司群使患者的PFS延长了1倍。

　　四、激素受体阳性转移性乳腺癌内分泌治疗的现状

　　1、指南推荐内分泌治疗为优选方案：

　　国内外指南均推荐内分泌治疗为激素受体阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。2014年，美国临床肿瘤学会(ASCO)指南更新推荐，对于激素受体阳性/HER2阴性的进展期乳腺癌患者，除了迅速危及生命的疾病或担心内分泌治疗耐药，应该将内分泌治疗作为其标准的一线治疗，而不是化疗。

　　2014年，欧洲肿瘤学院-欧洲肿瘤内科学会晚期乳腺癌国际共识第2版推荐：对于激素受体阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌患者，除了内分泌治疗耐药或需迅速起效的患者，即使发生内脏转移也应一线选择内分泌治疗;对于激素受体阳性/HER2阳性的患者，可以选择内分泌治疗+抗HER2治疗或化疗+抗HER2治疗，如果无法承受抗HER2药物治疗，可仅使用内分泌治疗。

　　我国指南的推荐与国际指南一致，即内分泌治疗可一线用于ER阳性和(或)孕激素受体阳性的复发或转移性乳腺癌;另外，如果是ER和孕激素受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可试用内分泌治疗。

　　对于一线内分泌治疗后疾病进展或复发的患者，上述指南还推荐换用不同的治疗药物进行二线、三线甚至多线的内分泌治疗。

　　2、国内外内分泌治疗的使用现况：

　　在实际治疗中，大多数美国和欧洲的晚期乳腺癌患者接受了ASCO、ESMO指南的推荐方案。一项针对美国2004-2010年激素受体阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者的调查显示，绝大部分患者一线治疗为内分泌治疗。

　　欧洲一项研究回顾性分析了比利时、法国、德国、瑞典和荷兰355例激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗选择的比例，结果显示，所有新确诊的晚期乳腺癌患者和辅助治疗后超过1年复发的晚期乳腺癌患者，接受一线内分泌治疗者占69％，而化疗仅限于需要快速控制症状的患者。

　　国内治疗的选择则正好相反。姜玲博等对全国17个省市晚期乳腺癌患者的调查显示，激素受体阳性的复发转移乳腺癌一线化疗患者占97.7％(589/603)，仅1％的患者接受内分泌治疗，接受标准治疗的患者比例相当低。

　　导致国内患者接受一线内分泌治疗比例过低的原因主要为：

　　(1)主治医师对国内外研究进展和内分泌治疗的适应证并不完全了解，仍有相当一部分学者认为，对于激素受体阳性的复发转移性乳腺癌，内分泌治疗仅可用于疾病进展缓慢且无内脏转移的部分患者。实际上，除了内分泌治疗失败和需要快速缓解症状的患者，对于有内脏转移者内分泌治疗仍然适用。甚至在更早的时期就有一些关于内分泌治疗的临床研究问世，只是这些结果并未被临床医师广泛认知。

　　(2)临床医师对内分泌治疗有认识上的误区，认为内分泌治疗起效太慢。事实上，内分泌治疗如果有效，其与化疗的起效时间相近，这已经在晚期乳腺癌骨转移患者中得到证实。

　　(3)针对中国患者的临床研究较少，可以参考的信息太少，临床医师会首先使用自己认为有把握的化疗方案。

　　针对上述原因，应采取一系列的办法来扭转我国内分泌治疗的现状。首先应该更新临床医师的治疗理念，加强临床医师的继续教育，明确内分泌治疗

　　的适应证。其次，有条件的单位应更多地进行临床研究来比较内分泌治疗和化疗的疗效，积累我国人群中的使用经验，为临床医师提供参考。再次，应推进内分泌治疗药物进入医院和医保，促进内分泌治疗的普及。最后可对患者进行宣传和服务，以期明显提高患者用药的依从性和对治疗的满意度。

　　绝大多数晚期转移性乳腺癌的治疗是姑息性的，其目的在于维持或改善患者的生活质量，延长患者的生存时间。而内分泌治疗以其与化疗相同的治疗疗效和较小的毒副作用，成为激素受体阳性转移性乳腺癌的首选治疗，但是国内相对应用较少。另一方面，是否能够通过内分泌药物的联合使用以及联合靶向治疗等，进一步提高激素受体阳性转移性乳腺癌患者的生存时间和生活质量，是未来研究的热点。