高PRL血症是临床上最常见的下丘脑-垂体轴紊乱的内分泌系统疾病。高PRL血症在女性明显多见,育龄妇女中高PRL血症的发生率高达9%~17%。许多原因可导致高PRL血症,主要分为生理性、药理性、病理性和特发性四类。临床上在做出病理性高PRL血症诊断时必须除外其它原因的PRL增高。
正常人血中PRL水平不是恒定的。PRL的分泌有昼夜节律,入睡后渐渐升高,早晨醒来前可达到24小时峰值,醒来后下降,下午2点降至一天中谷值。运动、紧张、寒冷、疼痛、手术等各种应激情况;怀孕、哺乳、触摸乳头、排卵期等生理状态;感染发热、免疫性疾病、肝脏或肾脏等躯体的系统性疾病都可以引起血清PRL升高;女性激素、镇静安眠药和精神类药物及H2受体阻断剂等可快速引起血清PRL水平显著升高。
在除外了这些可逆性的高PRL血症因素后,持续的血PRL升高达到150~200μg/L以上时,通常提示垂体PRL分泌腺瘤,而血PRL水平轻度升高的病例只有少数在随诊中被证实是垂体PRL分泌腺瘤。
病理性高PRL血症在育龄妇女主要表现为月经紊乱、泌乳、体重增加等,在男性有性欲减退、男性不育甚至阳萎。持久高PRL血症的潜在威胁是骨质疏松。PRL大腺瘤还有肿瘤占位效应,在青春期前发病的少年儿童可表现为生长发育障碍。对有临床症状的高PRL血症、垂体泌乳素腺瘤需要及早治疗干预;无症状的轻度高PRL血症可以随诊观察。
多巴胺激动剂溴隐亭(Bromocriptine)对高PRL血症有较好的疗效,使70%~90%的垂体PRL腺瘤病人PRL水平下降、抑制泌乳、缩小肿瘤、恢复月经和生育。目前药物治疗已成为大多数高PRL血症、垂体PRL腺瘤的首选治疗。少数对多巴胺激动剂疗效不佳或不能耐受副反应的病例可选择外科治疗。术后残瘤者可辅以放射治疗及多巴胺激动剂治疗。垂体功能低减的患者可用垂体靶腺激素替代治疗。
特发性高泌乳素血症
与妊娠、服药、垂体肿瘤或其它器质性病变无关,多因下脑-垂体功能紊乱,从而导致PRL分泌增加。其中大多数PRL轻度升高,病程较长,但可恢复正常。当无内科原因、头颅磁共振未能发现腺瘤,则可确定特发性高PRL血症的诊断。但对部分伴月经紊乱而PRL高于100μg/L者,需警惕潜隐性垂体微腺瘤的可能,应密切随访。
另一种高PRL血症是巨分子PRL血症。巨分子PRL血症是血清中的PRL明显增高,但没有临床症状。这种大分子PRL与其IgG型抗体形成免疫复合物,因其分子量大不能通过毛细血管壁,不能与靶细胞受体结合,故在体内没有生物学效应,但因其半衰期长,易于在循环中累积,造成PRL增多。
此外还有报道,癫痫发作后的1~2小时内也会有高PRL血症;抗PRL自身抗体也被认为可能是高PRL血症一种未知的病因;多囊卵巢综合征(PCOS)与高PRL血症之间的因果关系尚有争论。
高泌乳素血症的病因诊断
通过详细询问病史、实验室检查、影像学检查排除生理性或者药物性因素导致PRL水平升高,明确是否存在明确的病理性原因。其中最常见的病因为垂体腺瘤。
病史采集
需要针对性地从高PRL血症的生理性、病理性和药理性原因这三方面了解病人的有可能相关的病史。应询问病人的月经史、分娩史、手术史和既往病史,有无服用相关药物史,采血时有无应激状态(如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检查)等。
其他实验室检查
包括妊娠试验、甲状腺功能、肾功能等,根据病史选择进行。
影像学检查
经上述检查,证实为轻度高PRL而没找到明确病因或血PRL100μg/L均应行头颅/蝶鞍的影像学检查(MRI或CT),以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌PRL的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等,无明确病因者为特发性高PRL血症。
鞍区病变的影像学检查主要为CT和MRI。尽管有些病变MRI平扫即可提出较确定的诊断,仍建议同时行鞍区增强MRI检查,病变检出率更高,必要时还应行鞍区动态增强的MRI检查。
高PRL血症的治疗目标是抑制PRL分泌、恢复正常月经及排卵功能、减少乳汁分泌及改善其他症状,如头痛和视功能障碍等。
在确定高PRL血症后,首先要决定是否需要治疗。垂体PRL大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不育、头痛、骨质疏松等表现的微腺瘤都需要治疗;仅有血PRL水平增高、而无以上表现,可随诊观察。其次是决定治疗方案,选择哪种治疗方法。对于垂体PRL腺瘤来说,不论是微腺瘤瘤还是大腺瘤,都可以首选多巴胺激动剂治疗;对于那些药物疗效欠佳,副反应大及拒绝接受药物治疗的患者可以选择手术治疗。
对于治疗方法的选择,医生应该根据患者自身情况,如年龄、生育状况和要求,在充分告知患者各种治疗方法的优势和劣势的情况下,充分尊重患者的意见,帮助患者作出适当的选择。
药物治疗
多巴胺受体激动剂药物治疗指征
多巴胺受体激动剂治疗适用于有月经紊乱、不育、头痛、骨质疏松、泌乳、视交*或其它颅神经压迫的所有高PRL血症患者,包括垂体PRL腺瘤。最常用的是溴隐亭(Bromocriptine)、卡麦角林(Cabergoline)和喹高利特(Quinagolide)。
溴隐亭
治疗从小剂量开始渐次增加,即从睡前1.25mg开始,递增到需要的治疗剂量。如果反应不大,可在几天内增加到治疗量。常用剂量为每天2.5mg~10mg,分2~3次服用,大多数病例每天5mg ~7.5mg已显效。剂量的调整依据是血PRL水平。达到疗效后可分次减量到维持量,通常每天1.25mg~2.5mg。溴隐亭治疗可以使70%~90%的患者获得较好疗效,表现为血PRL降至正常、泌乳消失或减少、垂体腺瘤缩小、恢复规则月经和生育,在男性也可恢复性欲和生精、纠正男性不育。
值得注意的是溴隐亭只是抑制肿瘤细胞生长并使之纤维化,并不能消灭肿瘤细胞,一般需要终身服药,只有少数病例在长期治疗后达到临床治愈。
溴隐亭的副反应主要是恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘,多数病例短期内消失。由小剂量起始逐渐加量的给药方法可减少副反应,如在增加剂量时出现明显不耐受现象,可减少递增剂量。大剂量时可能发生雷诺现象和心律异常。该药最严重的不良反应是初剂量时少数患者发生体位性低血压,个别患者可出现意识丧失,故开始服药时不要做那些可使血压下降的活动如热水淋浴或泡澡。溴隐亭治疗期间不要同时使用致血PRL升高的药物。
约10%的患者对溴隐亭不敏感、疗效不满意,或有严重头痛、头晕、胃肠反应、便秘等持久不消失、不能耐受治疗剂量的溴隐亭,可更换其它药物或手术治疗
其它药物
卡麦角林和喹高利特是高度选择性的多巴胺D2受体激动剂,是溴隐亭的换代药物,抑制PRL的作用更强大而副反应相对减少,作用时间更长。对溴隐亭抵抗(每天15mg溴隐亭效果不满意)或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者改用这些新型多巴胺激动剂仍有50%以上有效。喹高利特每天服用一次75μg~300μg;卡麦角林每周只需服用1~2次,常用剂量0.5mg~2.0mg,患者顺应性较溴隐亭更好。
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