肥胖，尤其上半身肥胖与2型糖尿病、血脂异常、高血压等疾病密切相关。以上疾病名称描述了代谢综合征即以胰岛素抵抗为核心原因的一组症状。美国的肥胖的患病率在近几十年急剧增加。目前肥胖和代谢综合征的患病率在美国分别是33％ 和24％ ，在发展中国家也呈上升趋势。肥胖和代谢综合征都是重要的公共健康问题，需努力了解这些疾病，减少疾病的发生。

　　西方饮食、久坐等现代社会生活方式和环境应激可能通过HPA轴的调节异常促成正向能量平衡，导致肥胖和代谢综合征的发展。

　　应激反应：

　　应激是生物机体对自然内环境稳态的一个攻击，动物通过产生生理性的应激反应以恢复因应激原而丧失的平衡。应激反应的特点是急性的行为和身体上的适应：包括提高认知，痛觉缺失，糖原异生，脂肪分解和抑制繁殖。积极的应激反应包括格斗或逃跑反应，即要么面对应激原要么逃离面对应激源。

　　在现代社会中，消极反应是主要的应激反应形式，即个体既没有进行格斗也没有进行逃跑，最终失去了对抗的反应，这种消极反应与HPA轴的变化有关。应激反应主要由两部分构成：1.自主神经系统，包括交感神经系统和副交感神经系统;2.HPA轴。二者均是应激反应的关键元素，本文主要讲重点介绍HPA轴在应激相关性肥胖和代谢性疾病中所起的作用。

　　外部应激源(如就业、社会压力)和身体内部应激源(如睡眠剥夺)均可引起应激。急性的短期的应激反应对于内环境稳态的恢复是必要的，而慢性的或长期的应激反应是有害的，可能导致一些疾病状态。一项关于女性的研究报道：抑郁史与HPA轴功能亢进有关，并能降低骨矿物质密度。

　　一项以非人灵长类动物为研究对象的有关应激与肥胖及其他代谢性疾病的发生风险的研究，以引起动脉粥样硬化饮食喂养过群居生活的雌猴，显示地位低的动物(更可能遭受攻击，产生应激反应)内脏脂肪组织(VAT)比皮下脂肪组织(SAT)比例高(提示上半身肥胖)、动脉粥样硬化及卵巢功能不全的发病率均较非低地位的动物发病率高。

　　下丘脑-垂体-肾上腺轴

　　HPA轴是与应激反应相关的两个主要神经内分泌系统之一。从下丘脑室旁核释放的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激垂体前叶合成促肾上腺皮质激素(ACTH)。下丘脑室旁核还产生精氨酸加压素和催产素，促进ACTH分泌。体内的应激源例如：低血糖、出血和免疫刺激激活室旁核神经元使之表达精氨酸加压素和CRH 。ACTH刺激肾上腺皮质产生皮质醇。除了以上这些机制可以使HPA轴活化以外，近15年的研究还证实了由免疫细胞或脂肪细胞产生的细胞因子在下丘脑水平，垂体前叶水平和肾上腺皮质水平均能兴奋HPA轴。

　　在血循环中，皮质醇以与皮质类固醇结合球蛋白(CBG)结合的形式被运输至外周靶组织。在外周靶组织，皮质醇的有效性取决于11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)的活性。1型11β-HSD将无活性的皮质素转化为有活性的皮质醇，而2型11β-HSD将皮质醇转化为无活性的皮质素。

　　皮质醇浓度可能与肥胖和代谢性疾病相关，其证据首先建立在对Cushing综合征的临床观察上。在库欣氏综合征患者中的高皮质醇血症与上半身肥胖、葡萄糖不耐受(糖耐量受损)、高血压密切相关。实施肾上腺切除术降低皮质醇浓度后能逆转库欣氏综合征患者糖耐量受损和肥胖症状。

　　近10年的研究已证实了肥胖和代谢综合征的特点是慢性炎症反应。促进炎症反应的细胞因子能兴奋HPA轴，相反，皮质醇能减少细胞因子和其他炎症介质的产生。因此，在HPA轴和炎症反应之间必定存在某些联系;然而，这些关系的本质仍然有待于进一步证实。

　　在肥胖患者中皮质醇的反应

　　大量的临床研究是有关普通的肥胖患者中HPA轴的作用的。早期的研究结果不太一致。当上半身肥胖的病人与消瘦的或下半身肥胖的病人比较时，研究数据比较一致。Pasquali等证实了上半身肥胖的女人比下半身肥胖的女人24小时尿游离皮质醇排泄增加。同样，Rosmond等报道：男性餐后唾液皮质醇水平与体重指数、腰臀比、空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、血压等代谢综合症诊断指标有显著相关关系。

　　另有研究表明：由于应激事件导致肥胖的女性(应激相关性肥胖)比非应激相关性肥胖的女性(与前者年龄匹配，体重匹配)或消瘦的女性24小时尿游离皮质醇增加，这提示了在应激相关性肥胖中 HPA轴的过度活化。

　　组织特异性皮质醇代谢：在脂肪组织中11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的作用

　　在外周组织，包括肝和脂肪组织[46]，表达11β-HSD1，对HPA轴的活性、胞内有活性的皮质醇的再生非常重要，脂肪组织表达11β-HSD1调节局部皮质醇水平，可能对肥胖和代谢性疾病的发展起到一定作用。Masuzaki 等发现以高脂肪饮食喂养的小鼠，脂肪组织中11β-HSD1过度表达，最终导致腹型肥胖和代谢综合征。

　　有关人类研究报道：在肥胖者中11β-HSD1的表达在特异的脂肪组织中发生了变化，肥胖个体与消瘦的个体相比，11β-HSD1在皮下脂肪组织中的表达明显增加。特异的脂肪组织储存库的变化可能与11β-HSD1的调节有关。而特异的脂肪组织储存库有差别的表达TNF-α、瘦素、脂肪因子，这些细胞因子能够刺激11β-HSD1的表达。

　　早期经历应激与肥胖

　　在肥胖和代谢综合征的发展过程中，早年经历应激也可能是一个危险因素。最近一项关于非人类灵长目动物的研究报道：如果幼小猕猴(3-5个月)的母亲面临饮食不安全感，那么这些猕猴在青少年时期会表现出更高的体重，体重指数，腰围和胰岛素抵抗。有一假说是关于“胎儿计划”的：即认为胎儿在子宫内生长和发育情况可以预测他在成年时期的体重指数和肥胖倾向。

　　这个假说提示：在怀孕期间由于母体营养不良所导致的特殊应激反应，会造成出生时低体重，可能会增加成年时肥胖和代谢性疾病的发病风险。1944年的荷兰饥荒已经被广泛研究以评价这个假说。对出生体重和代谢性疾病的分析发现：在子宫内经历饥饿会导致成年时期肥胖[86,87]和糖尿病[88]的发病率增加。

　　睡眠剥夺与肥胖

　　在过去30年，平均每夜睡眠时间由8-9小时减少到7小时。目前，在美国，30％的成年人夜间睡眠时间少于6小时。睡眠剥夺与肥胖和2型糖尿病的发病风险相关。一些流行病学研究已经报道：体重指数与成年、儿童[103,104]的睡眠持续时间呈负相关。在一些实验性研究中，胰岛素敏感性在睡眠限制的个体中降低。睡眠剥夺被认为是一个慢性应激源，可能会导致肥胖和代谢性疾病的风险性增加，其机制可能部分是通过HPA轴的调节异常所致。

　　结论

　　当前的研究中，动物模型为应激、HPA轴和代谢性疾病的关系提供了证据，但人类研究HPA轴的变化更微妙。营养过剩，久坐，睡眠剥夺是现代社会生活方式典型的特征，长期暴露于环境应激潜在的促进了肥胖症的发展。这可能至少部分是通过HPA轴介导的，尽管这种关系非常复杂，而且许多因素包括：基因多态性，醛固酮代谢的组织特异性，慢性炎症反应，瘦素，ghrelin和性激素会影响这种关系的强度。

　　进一步的研究应该着重解决HPA轴活性功能异常促成肥胖和其他代谢性并发症的机制，详细解释慢性应激和肥胖之间的因果关系，并最终形成有效的治疗方法或预防措施。