一、概述

　　遗传性出血性毛细血管扩张征（Hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）亦称Osler-Weber-Rendu病，是一种遗传性血管形成发育障碍性疾病，可累及全身皮肤、粘膜、肺、胃肠道、肝、脑等脏器。最早在1864年称之为Sutton病，Rendu、Osler和 Weber陆续报道，1909年由Hanes将此病定义为现在一直沿用的具有遗传性、出血性、毛细血管扩张这三个特征的疾病名称。HHT是一种常染色体显性遗传性疾病，分为两型：致病基因为ENG(endoglin，位于9号染色体长臂，9q33-34)的HHT1型、致病基因为ALK-1 (activin receptor-like kinase 1，位于12号染色体长臂，12q13)的HHT2型。相关研究表明肝脏受累者多由ALK-1基因突变导致，且女性患者相对较多。HHT系血管发育形成障碍性疾病，主要表现为毛细血管扩张、动静脉瘘和动脉瘤形成。病变部位在血管壁，病理改变为毛细血管壁和小动脉壁的弹力纤维及平滑肌缺乏，甚至仅由一层内皮细胞组成，并可发生内皮细胞退行性变、内皮细胞连接缺损以及丧失对交感神经和血管活性物质的反应能力。轻微的外力或血管内血流压力作用即可引发血管破裂出血，以皮肤和粘膜，尤其是手背、颜面等部位多见。

　　遗传性出血性毛细血管扩张征累及肝脏的占8-31％，早期有症状的较少。随着诊断技术水平的提高和对HHT认识的深入，累及肝脏的HHT逐渐受到重视。肝脏的主要病理学基础也为毛细血管扩张、动静脉瘘和动脉瘤。血管三维成像表明肝脏HHT患者存在肝动脉瘤、肝窦异常扩张以及3 种类型的瘘：肝动脉-肝静脉瘘、肝动脉-门静脉瘘、肝静脉-门静脉瘘。动静脉瘘导致异常动静脉分流，引起门脉高压、肝功能衰竭及肝性脑病。动-静脉瘘的分流还增加心脏前负荷，提高心排出量，产生高动力循环状态，并可继发充血性心力衰竭。遗传性出血性毛细血管扩张征累及肝脏病人胆系的病变较为重要。胆系的血供来自于起源于肝动脉的胆管周围血管丛。动静脉瘘可能引起这个血管丛的低灌注、肝内外胆道的缺血坏死，进而导致胆道的狭窄、阶段性扩张等，可以出现胆道缺血性坏死。肝细胞结节性再生、肝纤维化、甚至肝硬化。这些改变与常见于肝脏的灌注化疗及肝脏移植的病理改变类似。对于类似于Caroli病的病例，有些学者认为可能早期胆系培基血管发育的异常影响了胆道的正常发育，肝脏遗传性出血性毛细血管扩张征与多囊肾的共同存在提示了这种可能性。

　　二、临床表现

　　HHT可发生在全身各脏器，最易受累的器官是鼻、皮肤、肺、胃肠道、脑等。患者在儿童期即可出现鼻衄症状，表现为受累血管反复破裂出血。皮肤粘膜受累者可表现为口唇、舌、手指、面、结膜、躯干、手臂等部位出现红色斑点，毛细血管或小血管呈结节样、蜘蛛痣样或血管瘤样扩张，易破裂出血。HHT患者也可因肺动静脉瘘而引起低氧血症、继发性红细胞增多症，导致疲乏、紫绀等机体缺氧症状。脑受累者可以表现为偏头痛、短暂性脑缺血发作、中风、癫痫、脑出血、蛛网膜下腔出血等。胃肠道受累者可因消化道出血出现呕血、便血等症状。此外，慢性失血或频繁而大量出血可致缺铁性贫血。

　　肝脏遗传性出血性毛细血管扩张征的病人早期临床症状不明显，可能合并有以上临床表现。随着病情的进展一半以上的病人会出现肝脏有关的临床症状。主要为充血性心力衰竭、门脉高压、胆系疾病的临床表现。充血性心力衰竭是肝脏受累的HHT患者最常见的症状。动-静脉瘘的分流使血液从肝动脉不经过肝窦而直接流入肝静脉，汇入体循环，增加心脏前负荷，引起心脏高排血量，产生高动力循环状态，从而继发充血性心力衰竭，可出现程度不同的呼吸困难、水肿等。因流经肝动静脉瘘的血流量增多而出现肝肿大，可有肝区疼痛及压痛，个别患者局部有时可触及搏动性肿块，触之有震颤，并闻及连续性血管杂音。肝动脉-门静脉瘘的分流可导致门脉高压，患者可出现腹水、食管胃底静脉曲张等并发症。肝动静脉瘘的形成使胆道缺血，患者出现右上腹痛、胆汁淤积、胆管炎等症状，随病情发展，患者还可发生胆道坏死，甚至肝坏死。少数患者还可以出现腹部绞痛、肝脏结节性增生、肝硬化甚至肝性脑病、。

　　三、诊断

　　肝脏HHT的病人早期多在查体时发现。病人可能有反复发作的自发性鼻衄、口唇、舌、手指、面、结膜、躯干、手臂等部位皮肤粘膜毛细血管扩张和出血以及其他内脏(肺、胃肠道、脑等)受累，可能有HHT家族史，即直系亲属中有HHT患者。肝脏HHT的诊断主要依据临床表现以及影像学检查。具备充血性心力衰竭、门脉高压、胆系症状者，诊断比较容易。临床表现不典型的病人主要依赖影像学检查，如超声、CT、多层螺旋CT血管成像技术(CTA)、MRI、血管造影等。超声检查简单方便，被认为是筛查和诊断的有效手段，主要表现为肝动脉迂曲扩张呈阶梯状、蚯蚓状或囊状，部分患者可出现呈筛网状结构的血管瘤，彩色多普勒血流显像还可以显示高速低阻等异常血流情况。CT表现腹主动脉周围、肝门区及肝内迂曲扩张的血管，肝内弥漫扩张的毛细血管网，肝硬化及肝脏体积的增大，也可见胆道囊肿形成、胆道扩张、狭窄。由于肝动静脉瘘的存在，强化CT在肝动脉期可见病变区明显强化。血管造影(DSA)能直观反映肝动脉扩张、肝内动静脉瘘的形成情况。CTA通过联合容积重建和最大密度投影技术，可以直观显示肝脏血管的扭曲、扩张及畸形血管团，多期扫描可以显示动静脉畸形，并可多角度的观察各血管间的位置关系。其与CT的结合，更可以明确肝脏实质及胆道情况，又是无创操作，避免了穿刺感染等并发症。因此，对于这部分复杂的肝脏HHT病变，CTA优于DSA。MRI诊断价值与CT大致相同。随着分子生物学和分子遗传学实验技术的进步，作为常染色体显性遗传性疾病的HHT，基因诊断已经成为了一种可行的诊断手段。而且Cohen JH等经过比较，认为基因诊断比传统临床诊断花费没有明显增加，比较适用于家族筛查。

　　四、治疗

　　目前针对肝脏HHT的治疗仍存在争议，包括内科支持治疗和外科手术,个体化治疗可能是较好的选择。主要针对充血性心力衰竭、门脉高压并发症、胆管病变等治疗。肝脏HHT的外科治疗主要包括肝动静脉瘘结扎术、肝动脉介入栓塞术、肝移植等。对于无症状及轻症患者，可以随访观察或药物对症治疗，针对肝动脉的高灌注、及动静脉瘘的外科治疗可能防止并发症的发生。而对于较严重的复杂肝脏HHT患者，应当积极外科干预，主要包括肝动脉结扎术、束扎术、肝动脉介入栓塞和肝移植。肝移植是治愈性治疗手段，欧美有不少报导，总体预后较好。然而，供肝的紧缺、手术条件和技术的严格要求、昂贵的费用制约了肝移植的开展。肝动脉结扎术、束扎术通过减少肝动脉供血，减轻肝静脉瘘供血，减少异常分流，减少并发症，改善机体状况，有些病人可以达到肝移植的同样效果。肝动脉结扎术可以有效地关闭动静脉瘘，减轻肝脏盗血和心脏负荷。术中尽量保留肝周韧带、不游离胆总管、保留肝周韧带及动脉侧支循环可在一定程度上预防肝动脉结扎造成的肝内外胆道缺血。对于已经存在严重的充血性心力衰竭、肺动脉高压、门脉高压并发症和胆系并发症的HHT患者，即使行肝脏移植也可能难以改变病人的病理生理状况，通过药物对症治疗可改善生活质量，延长生存时间。

　　五、预后

　　肝脏HHT的早诊断和治疗较为重要，对HHT家族成员、HHT疑似患者及幼年性息肉病患者的筛查和及时诊治可以有效避免无症状肝脏HHT患者病情发展，防止心衰、门脉高压、胆道并发症的发生。随着超声、CT等无创检查技术的不断进步， HHT的影像学诊断准确性显著提高，对于肝区疼痛、局部有搏动性肿块、震颤和连续性血管杂音患者的检查基本可以明确诊断，并且可为治疗提供有力的依据和支持。HHT的基因诊断技术逐渐成熟，可作为肝脏HHT诊断手段。无症状、病变轻的病人可以长期生存，即使复杂的病人通过肝动脉结扎(束扎)、肝脏移植等也可以达到长期生存。