1、手术治疗:手术切除肿瘤是垂体GH腺瘤患者的首选治疗方法。对于微腺瘤患者,以及局灶生长、具有潜在手术治愈可能的垂体大腺瘤患者,推荐将手术作为一线治疗方案,因为手术可以长期有效控制肿瘤,并使相关的生化指标正常化。经鼻蝶窦手术切除垂体腺瘤对肢大患者安全有效,与其他手术方法(如开颅手术)相比,并发症更少,死亡率更低。
2、药物治疗:肢大的药物治疗包括生长抑素受体配基(SRL),即:SSA、多巴胺受体激动剂(DA)、GH受体拮抗剂,主要用于术后疾病未缓解患者的辅助治疗。对于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者,不适合接受手术的患者,包括:全身情况较差,难以承受手术风险的患者;因气道问题麻醉风险较高的患者;有严重的肢大全身表现如心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等的患者,或不愿意手术的患者,也可以首选药物治疗。生长抑素类似物是药物治疗中的首选。
(1)SSA:生长抑素(SST)由前体加工成两种生物活性形式,即SST-14和-28。天然的SST其血浆半衰期不足3min,合成的生长抑素类似物,可以模拟SST的生理作用、抑制GH过度分泌。
①SSA在肢大治疗中的5个阶段发挥作用:
A.一线治疗:适用于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不愿意接受手术以及不适合接受手术的患者,包括:全身情况较差,难以承受手术风险的患者;因气道问题麻醉风险较高的患者;有严重的肢大全身表现(包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等)的患者。
B.手术前治疗:对有严重并发症、基本情况较差的患者,如明显呼吸功能障碍、心功能不全以及代谢紊乱严重的患者,术前药物治疗可降低血清GH、IGF-1水平,结合相关内科治疗可以改善心肺功能以降低麻醉和手术风险,同时可缩小肿瘤体积,故有可能改善手术效果。如前所述术前使用SSA可以提高大腺瘤患者术后缓解率。
C.肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗:如果以OGTT GH谷值<1.0μg/L为治愈目标,则约10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手术后需要辅助治疗。因此推荐:术后OGTT GH谷值<1.0μg/L,且IGF-1在正常范围内患者进行定期随访;术后OGTT GH谷值>1.0μg/L,或IGF-1升高,或者仍有明显的肢大症状如头痛等,应接受SSA治疗,至少使用3~6个月,根据GH、IGF-1的变化决定是否长期治疗或联合放射治疗。
D.放疗后的过渡治疗:由于放疗后血清GH和IGF-1水平下降缓慢,所以在放疗充分发挥作用之前的等待期,可以用SSA进行过渡期的治疗。
E.并发症治疗:SSA治疗可改善高血压、心功能不全、呼吸功能障碍等肢大相关并发症。
②SSA的疗效:
A.缩小肿瘤体积:接受SSA治疗后超过97%患者的肿瘤生长得到控制。
B.控制血清GH和IGF-1水平:SSA可以使大约55%患者的GH和IGF-1水平正常,药物疗效与肿瘤体积和GH高分泌的水平呈负相关。
C.改善临床症状:SSA通过有效控制GH、IGF-1,缩小肿瘤体积,从而全面控制肢大症状,例如:SSA可明显改善肢大常见5个症状:头痛、疲劳、多汗、关节痛、感觉异常。
D.控制并发症:如前所述SSA可以带来明显的心血管获益,改善呼吸功能障碍,甚至接受SSA治疗后左心室肥厚、睡眠呼吸暂停综合征会消失。
③SSA的不良反应:SSA的不良反应主要为注射部位反应和胃肠道症状,一般为轻至中度,因不良反应停止用药的比例非常小。10%~205患者注射局部出现不适、红斑或肿胀,疼痛和瘙痒。5%~155患者有胃肠道症状,腹泻、腹痛、腹胀、脂肪泻、恶心和呕吐,但通常是一过性的。长期使用SSA可以使胆囊淤泥或胆结石发病率增加,通常没有症状,没有显著临床意义,一般不需要手术干预,可定期超声检测。少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘。
(2)多巴胺受体激动剂:多巴胺受体激动剂可以通过下丘脑的多巴胺受体而抑制GH的释放。常用的多巴胺受体激动剂包括麦角衍生物溴隐亭和卡麦角林,其最大优点是可以口服,并且相对便宜。GH水平轻中度升高的患者使用这类药物后,有10%~20%的患者GH和IGF-1水平降至满意水平,其剂量是治疗PRL瘤的2~4倍。多巴胺受体激动剂的不良反应包括胃肠道不适、直立性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。目前国内仅有第一代多巴胺受体激动剂溴隐亭,该药适合用于GH水平轻度升高而由于其他原因未能使用SSA的患者。
(3)药物联合治疗:联合使用作用机制不同的药物,可能会起到协同作用。对SSA治疗有部分反应的患者,联合多巴胺受体激动剂治疗可以进一步降低GH或IGF-1水平。
3、放射和放射外科治疗:
(1)放疗的地位:考虑到血清GH水平下降缓慢及垂体功能低下等并发症,放疗通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗方案,而最常用于术后病情缓解不全以及残留和复发肿瘤的辅助治疗。手术后仍存在GH高分泌状态的患者可进行放疗。不能手术的患者,放疗也可作为选择的治疗方法。
(2) 放射外科治疗:传统的分次放疗通常需要6个月至2年才能起效,部分需要5~15年才能完全发挥作用,过去用于控制肿瘤生长和达到生化缓解的目的。最近,有 研究观察了对垂体残余瘤灶进行大剂量定向放疗(单次或多次)的效果。这些方法包括立体定向放射外科治疗(伽玛刀及X线刀)和质子束治疗。就疗效及并发症的 研究结果显示,立体定向放射治疗及立体定向放射外科治疗(如伽玛刀)较传统放疗缓解病情更快。
有研究表明,12个月时GH水平正常 的患者能达到40%,但由于其对视力的影响,并非所有患者都适合接受放射外科治疗。一般来讲,立体定向放射外科治疗主要用于中小直径残留或复发肿瘤以及不 能耐受或拒绝手术治疗的患者。肿瘤与视交叉或视神经距离最好>2~5mm,以避免视力损害。其次放射外科需要特别注意对生育的影响。肢大复发率为 2%~14%。不推荐已接受成功手术且血清GH水平正常的患者进行预防性放疗。但每例患者都应至少5年里每6~12个月常规进行随访评估,便于及时发现任 何复发迹象,必要时立即给予治疗。
(3)放疗和放射外科治疗的并发症:最常见的并发症为垂体前叶功能受损,发生率30%左右,通常 需要激素替代治疗。长期随访研究显示,传统放疗垂体功能受损的发生率较高。少见的并发症还有视力受损、放射性脑坏死和放射野继发恶性肿瘤。特别是对于有脑 血管疾病和器质性脑病的患者,放疗潜在的神经精神作用以及继发|生肿瘤的发生率尚须进一步研究。传统放疗的缺点还包括GH水平下降缓慢。
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