肾细胞癌(RCC)是成年人肾脏最常见的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的85％以上，恶性程度高。其发病率约为成年人恶性肿瘤的3％，每年以2％的速度上升，高发年龄为50-70岁，男女之比为2:1。诊断目前主要依赖影像学方法，但明确诊断后约30％患者己到了较为严重的程度而影响治疗效果。现行治疗方法主要为手术加放、化疗，肾细胞癌对放、化疗敏感性均较差，对于晚期、转移或复发的患者，更显得无能为力。局限性肾细胞癌（RCC）可以通过局部手术切除而治愈，但是容易复发。术后没有有效的治疗方法可以阻止复发。此外，由于很多肿瘤在早期并无症状，所以一经发现便是中、晚期。复发及转移性肾细胞癌预后较差，中位生存期１２个月。

　　肾细胞癌可以引起免疫应答，导致肿瘤本身自发的缩小，因此很多免疫治疗措施，如白介素－２（ＩＬ－２）是近年来应用较多的药物。在美国，大剂量ＩＬ－２在选择恰当的病人中唯一被批准用于转移性肾细胞癌的药物。小剂量IL-2和干扰素（IFNa）用于一般状况好的术后没有肝脏、骨转移的病人。以细胞因子为基础的治疗失败后，没有确定的二线治疗方案。在这种情况下，寄希望于IL-2和干扰素（IFNa）是无益的，其他试验药沙立度胺，新的细胞因子如IL-4，IL-6，IL-12等，以疫苗为基础的治疗和细胞毒化疗仅能使小部分肿瘤缩小。

　　转移性肾细胞癌有希望的治疗措施来源于对乏氧诱导因子（HIF）相关蛋白（血管内皮生长因子）[VEGF]，血小板衍生的生长因子（PDGF），转化生长因子a（TGFa）和他们的内皮细胞、周皮细胞和肿瘤细胞上的受体在肾细胞癌的发病机理和进展上作用理解的增加。这些方法就是分子靶向治疗。

　　一、分子发病机理及抑制血管发生

　　大约65-75％的肾脏上皮肿瘤都是透明细胞癌，其它包括乳头状癌，嫌色细胞癌，集合管细胞癌，髓样癌和嗜酸性颗粒细胞瘤。肾细胞癌的亚型区分借助于遗传异常和相关基因的表达模式。这些遗传的异常首先是通过研究患者的癌症症候群确认的。举个例子，希佩尔-林道病（von Hippel-Lindau ）是VHL基因（位于3p25）突变引起的一种常染色体显性遗传综合征，它涉及多个系统病变,包括肾癌,中枢神经系统和视网膜的成血管细胞瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、肾、胰腺和附睾囊肿等。VHL相关肿瘤的遗传分析：75-80％的散发透明细胞癌表现为杂合子的丢失。这些发现表明了VHL基因突变在遗传性和散发性肾细胞癌中的发病机理。

　　VHL可以加速一些与生长和实体瘤血管形成有关的蛋白降解，比如缺氧诱导的转录因子1（HIF1），在含氧量正常情况下，VHL与HIF结合使其泛素化成为蛋白酶体的作用靶点。而在缺氧情况下，HIF1累积并刺激各种HIF诱导的蛋白合成,包括VEGF、PDGFβ、转化生长因子-β1（TGF-β1）、促红细胞生成素（EPO）。在VHL缺失的情况下，甚至是含氧量正常的情况下，HIF1诱导的蛋白过度表达，促成肾透明细胞癌的恶性表型。

　　肿瘤的生长和转移有赖于新生血管形成并为肿瘤细胞提供氧气和营养。血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管发生中最重要的生长因子，它在人类癌症包括肾癌的生长和进展过程中起关键作用。肾细胞癌是研究抑制血管发生作为治疗措施较好的模型，如VHL基因的二等位基因丢失的频率和相关的HIF1诱导基因的失调，血管新生因子VEGF和PDGF，还有这些肿瘤血管的高密度特征。实际上，大多数肾细胞癌新的治疗方法主要着重于靶向VEGF或其受体的抗血管发生治疗。

　　二、靶向治疗药物

　　1、血管内皮生长因子靶向治疗措施――包括单克隆抗体和信号转导抑制剂。

　　（1）抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体――I期临床实验治疗晚期肾细胞癌，证明了重组的人源性抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体―贝伐单抗（Avastin，bevacizumab）的抗肿瘤有效性。116名对细胞因子治疗不敏感的肾癌病人参加的Ⅱ期临床实验分别接受贝伐单抗3mg/kg、10mg/kg和安慰剂治疗，每两周重复，结果显示贝伐单抗高剂量组的疾病进展时间明显高于安慰剂组（4、8vs2、5月），而且8个月内疾病无进展的病人的比例较高（30％vs5％）。其中高剂量组中有4例部分缓解。尽管上述数据表现出希望，但是仍需要Ⅲ期临床试验来验证贝伐单抗对晚期肾细胞癌的益处。美国FDA已经批准贝伐单抗应用于晚期结直肠癌，剂量为5mg/m2、

　　Rini、BI等探索贝伐单抗（bevacizumab）+埃罗替尼（erlotinib）（表皮生长因子受体抑制剂）治疗晚期肾癌对两种分子通路作用能否取得协同作用。在一个Ⅱ期临床实验的初期报告中，63例转移性肾癌中，15例客观有效（14例PR，1例CR）。中位生存期和18月内无进展存活率分别为11月和26％。上述结果是否优于单药贝伐单抗尚需要其它试验来证实。

　　（2）小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂――另一种抑制血管内皮生长因子信号通路的方法是小分子血管内皮生长因子受体抑制剂。这种靶向治疗阻断细胞内受体三磷酸腺苷与受体结合位点，有的还阻断其他的酪氨酸激酶。这些药有一定的有效性，包括vatalanib，舒尼替尼（sunitinib），索拉非尼（sorafenib）和AG 13736，这些药都是口服的有效的VEGFR-1，2，3和其他激酶的抑制剂。

　　vatalanib――最初的Ⅰ期临床试验专门在转移性肾细胞癌病人中做研究。治疗45例病人，剂量范围300―1500 mg/d分为5个剂量水平，结果未确定最大耐受量。37例可评价疗效的患者中7例有效（1例PR，6例MR）。随后的治疗10例病人使用推荐的Ⅱ期试验剂量，开始治疗的2个月内疾病无进展，中位无进展生存时间6个月。

　　Sunitinib（Sutent, SU11248）――国内学者多译为舒尼替尼，该药是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，可阻断涉及血管生成的4条信号通路VEGF、PDGF、KIT和FLT3。2005年ASCO会议上报告的舒尼替尼治疗细胞因子治疗失败后的晚期肾癌患者的Ⅱ期临床实验，初步研究报告显示临床实验中63例患者，其中25例（40％）疗效达PR（按RECIST标准评价），21例（33％）达到SD，17例（27％）疾病进展（PD）。

　　患者对药物的耐受性良好，大多数副作用的表现轻微，主要是疲乏，其他少见的副反应有腹泻、恶心、呕吐、舌痛、中性粒细胞减少、血小板减少。

　　AG-013736――另外一种口服的有效的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，实验证明对细胞因子治疗失败的晚期肾癌患者有效。在一个Ⅱ期研究中，52例晚期肾癌患者接受4周10mg/d AG-013736治疗。初期研究报告显示，21例（40％）疗效达PR，中位12个月的随访发现36例（69％）疾病未进展。研究发现尽管17例患者有一过性高血压，但AG-013736口服耐受良好。

　　Sorafenib (BAY 43-9006)――国内学者多译为索拉非尼，未第一个口服的多激酶抑制剂，是有效的小分子血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）, FLT3, 血小板衍生生长因子受体（PDGFR），成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)酪氨酸激酶抑制剂。它还抑制C-raf，突变型和野生型B-raf。Sorafenib具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。

　　在2004年ASCO年会上报道的Ⅱ期临床研究结果表明，晚期肾癌患者使用BAY 43-9006治疗能够获得明显而持续的治疗作用，106例患者接受治疗，其中37例患者在最初开始治疗12周后，肿瘤至少缩小25％。在这部分患者中，又有超过一半的患者在48周后，仍能控制肿瘤的发展。BAY 43-9006已于2005年12月经FDA批准正式上市，用于治疗晚期肾细胞癌。

　　索拉非尼耐受良好，最常见的药物相关性副反应是皮疹，手-足综合征和疲乏，偶有一过性高血压，也可见脱发、恶心、呕吐和食欲不振。

　　2、mTOR激酶抑制剂――雷帕酶素（mTOR）信号通路具有调节细胞周期、细胞生长、分裂、新血管生成等功能。阻断这些信号转导通路，成为治疗肾细胞癌的又一新的靶标。

　　Temsirolimus (CCI-779)――是一种雷帕霉素类似物，竞争性mTOR激酶抑制剂，对晚期肾细胞癌有效。在一项随机Ⅱ期临床研究中，在111例晚期肾癌患者中测验3种剂量水平，其中1例CR，7例PR，总有效率7％。尽管有效率较低，但是26％患者达MR，17％患者疾病稳定时间达6个月上，疾病进展时间相对较长（5、8月），中位生存期达15月，上述数据表明了该药显着的抗肿瘤活性。

　　3、抗EGFR治疗――尽管肾细胞癌高度表达EGFR，由于VHL基因的丢失导致转化生长因子a（TGFa)水平的增加。表皮生长因子拮抗剂如西妥昔单抗，吉非替尼，Panitumumab (ABX-EGF)治疗肾细胞癌疗效不佳。

　　三、总结和推荐

　　几种药物都是靶向乏氧诱导因子-血管内皮生长因子(HIF-VEGF)信号传导通路治疗晚期肾细胞癌表现出了较高的有效性。与对照组比，这些药物可以使50％以上病人的肿瘤缩小，还可以延长无病生存期。

　　然而，这些药的客观有效充其量是部分缓解，大多数病人在9-12个月后进展。因此，单用这些药物的益处有限。未来的努力方向是研究各种药的作用原理、耐药机制和联合应用及为病人选择合适的药物上。正在研究之中，希望不久便能为我我们提供有用的信息。