他汀类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG- CoA)还原酶抑制剂,其通过抑制HMG- CoA 还原酶降低甘油三酯（Triglyceride，TC）,清除细胞内胆固醇,上调肝细胞膜上低密度脂蛋白 (LDL)受体数目,增加LDL 受体介导的LDL 和中间密度脂蛋白 (IDL) 的清除, 从而使LDL 和极低密度脂蛋白(VLDL)的合成下降。有力地影响了动脉粥样硬化和斑块的形成及扩大。自1976年于桔青霉素的提取液中首次发现美伐他汀以来，4S，WOSCOPS,CARE,LIPID,HPS等多项大规模的研究均证实了他汀类药物在降脂和防治冠心病方面的显著作用

　　随着研究的深入，人们逐渐发现了他汀类药物作用的多效性，除了降低血胆固醇外，其还具有抗炎作用，改善内皮功能及舒张血管降压的作用，抑制血管平滑肌的迁移和增生作用，抑制血小板聚集及抗凝作用等，以上多方面的作用为血管外科相关疾病的诊治提供了新的思路和方法，关于他汀类药物在血管外科应用的研究也逐渐由实验室走向临床。

　　他汀对颈动脉内膜剥脱及支架术的影响

　　颅外段颈动脉硬化狭窄或闭塞是造成脑血管事件,如:短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack，TIA)、脑卒中( Stroke)发生的主要病因之一。颈动脉内膜剥脱术（CEA）和颈动脉支架置入术（CAS）作为治疗颈动脉狭窄的主要方法已经被人们广泛的应用，而围手术期的卒中和死亡并发症却成为影响治疗效果的主要因素，近年来人们发现，围手术期他汀类药物的应用或许能够减少此类并发症的发生，Bruce等分析了1566例行CEA的病人，其中有657（42％）例围手术期服用了他汀类药物，单因素分析显示，他汀组在围手术期卒中（1.2％ vs 4.5％; P ＜0.01),死亡(0.3％ vs 2.1％; P ＜0.01)的发生率均明显低于非他汀组，多元分析依然发现他汀可以减少三倍的卒中的发生率及七倍的死亡的发生率。另一项研究分析了3360例的CEA，其中有1480（44％）例服用他汀类药物，研究发现，在症状性颈动脉狭窄病人，他汀组可以降低围手术期死亡(0.4％ v 1.2％; P ＝0.052)及卒中/死亡(2.5％ v 4.1％; P ＝0.045)的发生率，回归分析显示他汀可以减少75％的死亡的发生率和45％的卒中/死亡的发生率，但是在无症状性颈动脉狭窄的病人却未发现明显差异。Andreas等分析了180例行CAS的病人， 53 (29％)例术前服用他汀类药物至少一周，同样也发现他汀组围手术期的心脑血管并发症的发生率要明显低于非他汀组(4％ v 15％; P  ＜0.05)。

　　颈动脉支架及内膜剥脱术围手术期患者卒中甚至死亡的重要原因之一为动脉壁不稳定斑块的脱落，他汀类药物通过降脂及其他作用来稳定甚至是消退粥样硬化斑块。首先，脂质是动脉粥样硬化斑块的重要组成成分, 他汀类药物通过降低血中LDL水平, 可减少脂质在血管内皮细胞的沉积,减缓动脉粥样硬化；其次，动脉粥样硬化本身就是一种慢性炎症过程，不稳定斑块的特征为斑块表面有裂缝、糜烂、溃疡及破裂，局部巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等炎症细胞增多，分子生物学特征为炎性标志物增加、基质金属蛋白酶表达增加、细胞内核因子-κB (NF-κB)活化、热休克蛋白表达等，他汀类药物能降低单核细胞趋化蛋白-1和致炎细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 、白介素-1β ( IL-1β) 和白介素-6 ( IL-6)]的表达生成,显著降低人类粥样硬化斑块内巨噬细胞和T细胞,降低氧化型LDL（oxLDL）和胶原水平，从而进一步减少泡沫细胞的生成，稳定斑块纤维帽，防止术中斑块的破裂甚至脱落。

　　另有研究表明，他汀类药物可改善血管内皮功能,增加血管内皮细胞一氧化氮合酶活性,从而能够在颈动脉术中大脑血流灌注减少的情况下扩张颅内小动脉，增加脑灌注，同时，内皮功能的改善还可以减少术中局部血流动力学紊乱时的白细胞及血小板粘附，从而减少手术相关的血栓性事件的发生。

　　另外，他汀类药物的抗炎，抗氧化作用可能在防治颈动脉术后脑缺血- 再灌注损伤中起一定作用,如降低C反应蛋白,抑制细胞因子的表达,下调粘附分子,从而有效减少白细胞浸润,降低神经功能的损伤程度。

　　他汀对腹主动脉瘤进展的影响

　　随着社会老龄化的进展，腹主动脉瘤（AAA）的发生率越来越高，据报道，在65-74岁的人群中，AAA的发生率是5C7％，而在大于75岁的人群中，其发生率高达10％，AAA一旦破裂，死亡率可达75％以上[10]，在AAA患者中，大部分是可以允许临床观察的较小动脉瘤（直径＜50mm），如何通过非手术的方法延缓此类动脉瘤的进展便成为人们关心的热点，越来越多的研究表明，他汀类药物的应用可以明显降低AAA直径的扩张。Wilbert等[11]对130例非手术治疗的AAA进行了长期随访，瘤体平均直径为46±6mm，有75例（58％）随访期间规律服用他汀类药物，两年结果显示，他汀组瘤体直径无显著增长（46 ±6 mm vs 45 ±6 mm，P=NS），而非他汀组直径却增长明显（45±6 mm vs 53±6 mm，P ＜0.001），四年的随访显示他汀组的死亡率要明显低于非他汀组(5％ vs 16％,, P ＜0.05）. Poldermans等[12]研究了150例非手术的AAA患者，平均为3.1年的随访中，单因素分析显示他汀组瘤体的扩张速度要明显低于非他汀组（2.0 mm/年vs3.6mm/年，P＝0.001）,多元分析依然显示他汀组瘤体年平均扩张速度要比非他汀组少1.16mm（95％置信区间0.33C1.99 mm/年)。

　　细胞外基质（ECM）的代谢失衡是AAA形成的重要因素之一，选择性降解主动脉壁ECM的酶系为基质金属蛋白酶（MMP），在基因、环境、血流动力学等多因素的联合作用下，MMP 活性增强，ECM大量降解。最终导致AAA的形成和破裂。早期的研究已经证明他汀类药物可以抑制巨噬细胞及人腹主动脉瘤壁MMP-9的分泌，A. Smith等[13]对82例腹主动脉瘤手术患者的瘤壁MMP-9活性进行分析，结果显示，他汀组的瘤壁MMP-9活性也明显低于非他汀组（P < 0.001),另外，相似的研究也已经证实他汀同样可抑制腹主动脉瘤患者MMP-3及MMP-12的分泌[14] [15]，从而减少ECM的降解，延缓AAA直径的扩张。

　　核因子-κB 是促炎症基因表达的枢纽之一, 各种原因导致血管壁核因子-κB 的激活,并诱导相关炎性因子的激活及分泌;炎症反应可诱导MMP大量表达,最终导致AAA的形成和发展。Mark等[16]研究发现抑制核因子-κB可以减少平滑肌细胞MMP-1，MMP-3,MMP-9的生成，James等[17]对大鼠AAA模型予以他汀处理，发现核因子κB的活性较对照组下降了54％（P < 0.05），并且瘤体的扩张速度也明显减慢（P =0.0001)。

　　他汀预防深静脉血栓发生的研究

　　早在2001年Joel等[18]就开始了对他汀预防深静脉血栓发生的临床研究，他们通过对125，862例人群的回顾性研究，得出服用他汀类药物可以使患深静脉血栓的危险降低22％，随后，众多的临床研究也都得出了相似的结论。去年公布结果的JUPITER研究是08年心血管内科领域最为关注的研究之一，本研究评估低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)正常 [<130 mg/dl(3.4 mmol/L)]但超敏C-反应蛋白 (hs-CRP)≥2 mg/dl的人群应用瑞舒伐他汀能否获益 .计划最长随访时间5年，但研究在随访1.9年时因他汀药物治疗组受益显著而提前结束。研究显示，瑞舒伐他汀较安慰剂可显著降低主要终点事件发生( p < 0.00001) [19]。在此研究中，设计者把深静脉血栓/肺栓塞的发生率作为次要终点事件[20]，在对17，802名受试者的随访中，他汀组深静脉血栓/肺栓塞的发生率明显低于安慰剂组（0.18 vs 0.32次/100人年，P = 0.007)，单纯深静脉血栓的发生率也明显降低（0.09vs0.20次/100人年，P = 0.004）。2008年美国胸科医师学协会国际学术年会上，美国Albert Einstein医学中心公布了740例实体性肿瘤的患者服用他汀类药物深静脉血栓的发生情况[21]，同样得出他汀组深静脉血栓的发生率明显低于非他汀组（8％ vs 21％，p < 0.001），而且研究人员指出，此结果是在校正了患者的吸烟情况，肿瘤类型，阿司匹林服用情况及制动时间等后得出的。

　　关于他汀类药物预防深静脉血栓的机制目前还不是很清楚，缺乏相应的基础研究，但是人们对于他汀预防动脉粥样硬化血栓形成机制的研究很早就已经开始，在动脉粥样硬化基础上，管壁斑块溃疡破裂，内皮下胶原暴露，激活血小板及凝血因子，导致急性动脉血栓事件如急性心血管及脑血管事件甚至猝死，他汀类药物通过增加内皮一氧化氮合酶的产生，增加组织型纤溶酶原激活物( t-PA)水平,抑制血管壁内纤溶酶原激活抑制物( PAI-1)的表达,并降低血小板活性，抑制血小板聚集，抑制血栓素A2( TXA2) 的产生,增加前列环素I2 (PGI2) 的合成，抑制凝血因子Ⅴa,XIII的活化等达到预防动脉粥样硬化血栓形成的作用[22]。然而，最新的观点已经有人提出，即动脉粥样硬化性血栓和静脉血栓可能为同一疾病的两个不同方面[23]，两者有着同样的危险因素如年龄，肥胖，糖尿病，高脂血症，高血压，代谢综合征等，Eliasson等[24]对23,976例死亡患者的尸体解剖发现，动脉血栓形成的患者中有着更高的静脉血栓的发生率（P < 0.001). Henrik等[25]对25,199例深静脉血栓患者长达20年的随访，发现此类患者日后患动脉心血管事件的风险明显升高。如果此观点得以进一步证实，那他汀类药物预防静脉“红色血栓”形成的机理似乎可以得到解答，例如，他汀类是否对静脉内皮细胞功能也有类似的改善作用？

　　存在的问题及展望

　　以上对于他汀在周围血管疾病中作用的研究结果令人振奋，但我们也应该意识到一点，以上大部分研究均为回顾性研究，其中难免有不同混杂因素的干扰而使结果存在一定的误差，而目前就此类药物进行大规模随机对照试验的难度在于，随着他汀类药物使用的普及，大部分因周围血管疾病需行手术治疗的病人之前都已经在常规服用此类降脂药物，从而无法进行随机分组及疗效判定。另外他汀类药物本身还存在着令人担忧的因素，JUPITER研究中他汀组随访两年后新发糖尿病较对照组明显增多（270 vs 216，P = 0.01），对此人们还不清楚原因。最后，他汀类药物的副作用如肝脏损害和肌毒性也是人们不得不考虑的问题。

　　但是，随着人们研究的深入及新型他汀类药物的出现，他汀类药物应用的前景依然广阔，新一代他汀类降脂药匹伐他汀，以其更强大的降低胆固醇作用及更少的副反应而受到各国学者的普遍推崇，关于其多效性的研究也正在进行中，期待其能够在周围血管病的治疗中起到更为确切的作用。