动脉粥样硬化是糖尿病患者的常见并发症，而血管内皮功能失调又是动脉硬化的始动因素。血管内皮功能失调及脂代谢紊乱出现在糖尿病诊断之前，且糖尿病患者的子女已经出现脂代谢异常及内皮依赖性血管舒张功能异常，而二者都与糖尿病的发生密切相关，那么他们之间的关系又是怎样呢。

　　本研究通过测定2型糖尿病患者(T2DM)、糖耐量正常的2型糖尿病一级亲属(FDRs)及糖耐量减低者(IGT)的血管内皮功能、血浆游离脂肪酸(FFA)水平，并与健康人进行比较，探讨2型糖尿病高危人群的脂代谢与血管内皮功能的关系，以期对预防2型糖尿病及其血管并发症的发生提供依据。

　　对象和方法

　　一、研究对象

　　正常对照组 36例(男17例,女20例),平均年龄 45.9±6.6岁,均为我院健康查体者，无糖尿病家族史，排除空腹血糖受损、糖耐量受损和糖尿病;随机选取我院门诊或住院2型糖尿病患者的子女作为一级亲属组 57例(男27例，女30例),平均年龄44.5±8.8岁,其父母双方或一方为T2DM者;

　　IGT组59例(男35例，女24例)，平均年龄为45.8±7.4岁，为随机选取我院门诊或健康查体发现的糖耐量异常者，进行OGTT试验FPG均低于6.0mmol/l，OGTT2小时血糖均大于7.8mmol/l ;T2DM组 35例(男15例，女20例), 平均年龄47.1±7.3岁,病程1月至9年，均符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准，均不伴有糖尿病视网膜病变、神经病变及血管病变。

　　所有受试者经心电图、超声、血、尿、便检查均于正常范围;均排除高血压、冠心病、脑血管病家族史，无肝、肾功能障碍;排除应用影响糖脂代谢药物者;排除吸烟者。

　　二、方法

　　1、管内皮功能的测定：采用Celermajer[4]的方法采用二维超声成像扫描法分别测定受试者休息(D0)、反应性充血试验(D1)及含服硝酸甘油后的肱动脉内径(D2)。内皮依赖性血管舒张功能(EDV)=(D1-D0)/D0×100％，非内皮依赖性血管舒张功能=(D2-D0)/D0×100％。以肱动脉内径扩张≥10％为血管内皮功能正常，≤10％为异常。仪器为美国ALT公司HDI5000型彩色超声诊断仪，探头频率7.0MHz，探查深度4cm。

　　2、各项生化指标的测定：所有受试者取血前24小时禁酒，停用所有药物，经过夜禁食12小时以上，第二天清晨取坐位，经肘静脉取血。采血4ml离心测血脂、血糖、胰岛素及FFA。然后检测体质量、体重指数(BMI)、腰围(WHR)、腰臀比、血压。

　　血浆FFA水平测定采用酶法，试剂盒购自日本Wako公司，实验步骤严格按说明书进行。血脂用生化比色法，血糖测定用葡萄糖氧化酶法，胰岛素用放免法，用李光伟的公式来评估胰岛素抵抗(IR)。

　　3、统计学处理：所有计量资料以 ±s表示。用SPSS 10.0统计软件进行统计处理，对所测定结果进行正态检验，空腹胰岛素(FINS)和IAI呈偏态分布，取其自然对数转为正态分布后进入统计。组间均数比较用方差分析(LSD)法;多因素比较用逐步多元直线回归。

　　结 果

　　1、四组间临床指标的比较

　　表1显示，四组的年龄、性别均匹配;BMI、WHR在IGT、T2DM组显著高于对照组及FDRS组(P<0.05);收缩压、舒张压在IGT、T2DM组显著高于对照组、FDRs组(P<0.05);对照组、FDRs、TGT、T2DM组的甘油三脂(TG)及FFA水平水平逐渐升高，IAI逐渐降低，FINS逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05);HbAlc在T2DM组显著高于对照组、FDRs和IGT组(P<0.01)。

　　2、表2显示，在对照组、FDRs、IGT和T2DM，EDV水平逐渐降低(P<0.05)，非内皮依赖性血管舒张功能及基础内径四组间无差异。

　　3、以FFA作为因变量，将年龄、WHR、BMI、SBP、DBP、FPG、FINs、lnIAI、TC、TG作为自变量，进行逐步多元直线回归分析显示，lnIAI 、BMI和WHR进入方程，复相关系数R分别为0.334、0.299、0.301，P均<0.05;以EDV作为因变量，进行多元回归分析，lnIAI、BMI、FFA、SBP、DBP进入方程，复相关系数分别为0.386、0.311、0.335、0.303、0.312， P均<0.05。

　　讨论

　　在2001年第61届ADA会上，Banting科学成就奖得主McGarry DJ教授认为脂肪酸代谢障碍是糖尿病及其并发症的原发病理生理改变。大血管并发症是糖尿病的重要并发症，血管内皮功能失调在大血管并发症的发生、发展中起着关键作用。内皮功能障碍是由一系列复杂的遗传、环境及很多其他因素共同作用而引起。

　　我们前面的研究已经表明，正常糖耐量的2型糖尿病一级亲属存在与胰岛素抵抗相关的血管内皮功能失调及炎症因子的改变，糖耐量减低人群已经存在胰岛素抵抗(IR)及血浆FFA的升高，且二者密切相关,而无论外源还是内源性FFA的升高都可以使血管内皮功能受损。

　　本研究排除了吸烟及药物的影响，在年龄、性别相均衡的情况下显示，在对照组、FDRs、IGT和T2DM， FFA及三酰甘油水平逐渐升高，高密度脂蛋白水平逐渐降低;EDV水平逐渐降低，而EIV在四组间无显著性差异;T2DM、IGT和FDRs的IAI水平显著低于正常对照组，说明在2型糖尿病的高危人群，在糖代谢异常发生之前已经存在血管内皮功能失调、脂代谢异常以及胰岛素敏感性的降低;

　　这进一步说明了遗传因素和生活方式对糖尿病、血脂代谢以及血管并发症起着重要作用，但是在脂代谢异常、IR与血管内皮功能受损之间的相互关系及发生机制目前观点不一。

　　国外学者通过9年的随访研究发现，FFA的升高与2型糖尿病的发病密切相关。血中FFA升高，可以引起外周和肝脏的IR，在开始阶段会通过增加胰岛素分泌以代偿之。

　　而在2型糖尿病的发展过程中，由于FFA最终不能刺激胰岛素分泌，形成不可制止的肝脏和外周IR，使肝糖输出过量和外周葡萄糖利用下降，导致高糖血症和高胰岛素血症，而使IGT或T2DM发生。另一方面，FFA的升高还可以使胰岛细胞分泌胰岛素减少，促成糖尿病的发生。

　　血管内皮功能与IR相互影响，相互制约，血管内皮细胞是胰岛素敏感的靶细胞，胰岛素与内皮细胞的胰岛素受体结合后通过胰岛素受体底物(IRS)-磷脂酰肌醇-3(PI-3)激酶途径促进内皮细胞合成、释放NO，保护血管，当IR时，可以导致内皮型一氧化氮合酶(ecNOS)的表达和活性下降、NO生成减少并进一步导致内皮依赖性血管舒张功能受损。

　　同时血管内皮是胰岛素从血液向间质细胞转运的一道屏障，当内皮功能障碍时由血液转运到组织和细胞间质的胰岛素发生变化，从而造成IR。

　　内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)是血管内皮细胞分泌的一对最强的血管收缩和舒张因子,它们在翻译和表达水平及信号传导途径来相互影响，相互制约，共同维持血管的正常舒缩，这两个因子水平异常或平衡失调会导致血管内皮功能损伤。糖耐量正常的2型糖尿病一级亲属已经存在NO的下降及ET-1的升高，以及内皮细胞型一氧化氮合酶(ecNOS)基因多态性的改变。

　　我们前期的体外研究也已经发现，游离脂肪酸呈浓度依赖性促进内皮细胞合成ET-1和ET-1mRNA表达，抑制一氧化氮的合成，促进了人脐静脉内皮细胞的凋亡和坏死，从而导致了血管内皮功能受损，本研究表明，IAI的下降和FFA的升高共同参与了血管内皮功能受损的过程，这些结果与过去的报导相一致。

　　分别以FFA和EDV作为因变量的多元直线回归分析，BMI进入方程，说明肥胖是脂代谢异常和血管内皮功能失调的危险因素，我们还发现SBP和DBP与EDV密切相关，所以良好的饮食习惯及适量运动，严格控制体重和血压，对改善糖尿病易感人群的脂代谢异常和血管内皮功能失调有重要作用。

　　总之，在健康的2型糖尿病患者后代和糖耐量减低人群中，已经存在胰岛素抵抗、游离脂肪酸升高和内皮依赖性血管舒张功能受损，且与肥胖有关。所以，积极对糖尿病高危人群的脂代谢紊乱进行筛选,通过教育、饮食、运动等手段干预,改善其脂质代谢,有助于预防糖尿病及其血管并发症的发生。