食管癌的病因目前尚不完全清楚，但下列因素与食管癌的发病有关：

　　1、亚硝胺及真菌亚硝胺类化合物具有高度致癌性，可使食管上皮发生增生性改变，逐渐加重，最后发展成为癌。一些真菌能将硝酸盐还原为亚硝酸盐，促进二级胺的形成，使二级胺比发霉前增高50～100倍。少数真菌还能合成亚硝胺。

　　2、遗传因素和基因人群的易感性与遗传和环境条件有关。食管癌具有较显著的家族聚集现象，河南林县食管癌有阳性家族史占60％，在食管癌高发家族中，常染色体数目及结构异常者显著增多。食管癌的发生可能涉及多个癌基因(如C-myc、EGFr等)的激活和抑癌基因(如P53)的失活。

　　3、营养不良及微量元素缺乏在亚洲和非洲食管癌高发区调查发现，大多数居民所进食物缺乏动物蛋白质及维生素,维生素B2缺乏与上皮增生有关，维生素C可阻断亚硝胺的作用。食物中微量元素，如铜、锰、铁、锌含量较低，亦与食管癌的发生有关。

　　4、饮食习惯食管癌病人与进食粗糙食物，进食过热、过快有关，因这些因素致食管上皮损伤，增加了对致癌物易感性。长期饮酒及吸烟者食管癌的发生率明显高于不饮酒和不吸烟者。

　　5、其它因素食管慢性炎症、粘膜损伤及慢性刺激亦与食管癌发病有关，如食管腐蚀伤、食管慢性炎症、贲门失弛缓症及胃食管长期反流引起的Barrett食管(食管粘膜柱状细胞化生)等均有癌变的危险。