神经节苷脂沉积病的病因

　　神经节苷脂沉积病的病因概要：

　　GM1节苷脂沉积病该病为常染色体隐性遗传性疾病，预后不良。GM2节苷脂沉积病。酸性一β一半乳糖苷酶的原发性缺乏产生婴儿性家族性黑朦性痴呆，称为GM，沉积病。主要病理改变为大脑皮质中神经细胞内有大量类脂沉积，细胞变性、消失，晚期有髓鞘脱失和胶质细胞增生。

　　神经节苷脂沉积病的详细解释：

　　神经节苷脂沉积病的病因和发病机制：

　　(一)GM1节苷脂沉积病

　　GM1节苷脂沉积病是因为患儿缺乏酸性β-半乳糖苷酶(acidβ-galactosidase)，阻断了GM1降解过程所造成。该酶的作用是使GM1和其他含半乳糖的低聚糖分子所结合的半乳糖基水解脱离，其编码基因位于3p21.33。基因突变的变异型较多，故在临床上亦呈现症状迥异的各种亚型。为方便临床诊断、预后判断和遗传咨询，本病通常分为婴儿型(Ⅰ型)、幼年型(Ⅱ型)和慢性晚发型(Ⅲ型)。患者除GM1外，各种组织中还有硫酸角质素等的累积。该病为常染色体隐性遗传性疾病，预后不良。

　　(二)GM2节苷脂沉积病

　　本组疾病是由于缺乏β-氨基己糖胺酶(hexosaminidase，Hex)A、B或激活蛋白(GM-A)所致的常染色体隐性遗传病。该酶缺乏时，GM2分子所结合的N-乙酰半乳糖(NANA)不能被水解脱离，造成GM2降解障碍，沉积在体内。己糖胺酶(Hex)有两种同工酶，即己糖胺酶A(HexA)和己糖胺酶B(HexB)。两者均能水解糖蛋白和糖脂，但仅HexA能水解GM2神经节苷脂，且须依赖GM2激活蛋白(GM2A基因编码产物)，故HexA、HexB或GM2A任一基因突变均可能引起HexA、HexB或GM2激活蛋白的缺陷，从而使得GM2神经节苷脂降解障碍而在细胞内堆积，即GM2神经节苷脂沉积症。两种同工酶均由两条多肽链组成：HexA者为α和β两条肽链(α、β);HexB则为两条p肽链(β、β)。α、β链和GM2A的编码基因分别位于15q23-q24、5q13和5q33.1。α肽链基因突变即导致HexA活性丧失，临床表现为Tay-Sachs病(B型GM2节苷脂沉积病);β肽链基因突变时，HexA和HexB两酶活性均丧失，临床表现为Sandhoff病(O型);GM2A基因突变时，GM2激活蛋白缺陷，表现为AB变异型。

　　病理：神经节苷脂沉积病的症状

　　(一)GM1节苷脂沉积病

　　1、Ⅰ型(婴儿型)最严重的一型，患儿多在3～6个月发病，少数于新生儿期起病。初起表现为全身肌张力低下，吸吮力差，喂养困难，对外界反应差。出生数月内即可见肝、脾大，常伴丑陋面容，如前额凸出、大耳、鼻梁低平、齿龈增生和巨舌。患儿精神、动作发育迟缓，至7～8个月时尚不能独坐;对声音敏感，稍加刺激即可使惊跳;动作失定向并逐渐出现眼震颤、阵发性痉挛、惊厥、腱反射亢进、腰部脊柱后突、关节强直等症状。如能存活至1岁以上，患儿常呈去大脑状态，且易反复罹患呼吸道感染，多在2岁左右死于支气管肺炎。患儿的骨髓、肝脾、淋巴结中可找到特殊的泡沫细胞。骨骼X线片常显示多发性骨发育不良、骨质疏松、椎体前缘尖突和畸形等现象。约50％患儿眼底检查可发现樱红色斑，部分患者有角膜云翳。

　　2、Ⅱ型(晚发婴儿型，或称幼年/少年型)发病年龄稍晚，多数在12～18个月发病。首发症状常是步态异常、易摔跌等行走不稳，继而上肢运动不稳，不能独坐、独站和失语，逐渐发展至痉挛性四肢瘫痪，常见癫痫发作。患儿通常无外周神经受累和肝、脾大，视网膜和角膜无病变，视力正常，面容正常。骨骼X线片可见轻度髋臼和胸、腰椎椎体发育不良，近端掌骨畸形。患儿常因肺部感染在3～10岁内死亡。

　　3、Ⅲ型(慢性晚发型，成年型)4岁以后发病，多数在儿童期和青春期，亦有迟至三四十岁者。患者常以构音障碍和肌张力改变为初始症状，病情进展缓慢，可长达数10年，智能可能轻度受损，通常无共济失调、肌阵挛、癫痫等症状，无面容异常、肝、脾大，无视网膜、角膜病变。骨骼X线片可能见到脊椎椎体轻度扁平。

　　(二)GM2节苷脂沉积病

　　由于基因突变的种类繁多，该类疾病的临床表现变异甚大。患儿出生时多无明显异常，随沉积物逐渐增多而逐渐发病。根据起病年龄不同，GM2神经节苷脂沉积症可分为：婴儿型(包括Tay-sachs病、Sandhoff病及AB变异型)和迟发型(包括晚发婴儿型、少年型及成人型)。

　　1、Tay-Sachs病(TSD)

　　本病又称为B型GM2节苷脂沉积病(Ⅰ型)，是由于己糖胺酶α链(基因定位15q23-24)缺陷，GM2在神经元累积所导致，发病率约为1/112000。根据起病年龄和临床表现可分为婴儿型、晚发婴儿型和晚发型(儿童、青春期、成人)。

　　(1)婴儿型：是最多见的GM2沉积症。患儿在初生时均正常，至生后4个月左右即可出现异常的听音动作性反应，即对声音刺激(少数亦对光线或触摸等刺激)特别敏感，表现为突发惊跳和四肢伸展性阵挛。正常婴儿对声音刺激的反应常随重复刺激而逐渐减退，但患儿的反应始终与刺激同步。至4～6个月时呈现精神运动发育方面的倒退征象，逐渐不能独坐、翻滚或取物，开始对外界反应淡漠，肌张力减退，锥体束征阳性，此后肢体逐渐痉挛。至8～9个月时，患儿可发生眼震颤、失明，眼底可见樱红斑。生后第2年时常有癫痫发作和脑电图异常表现，但无外周神经被侵犯征象，亦无骨骼、面容等改变。随病情进展，患儿渐呈痴呆状，常在3～5年时死于恶病质。

　　(2)晚发婴儿型：患儿通常在生后第2年起病，临床表现类似婴儿型。

　　(3)慢性晚发型：患者可在儿童期、青春期或成人期的任一年龄发病，约1/3病例在10岁以前起病。初起以失语、构音障碍、行走困难、小脑共济失调等症状为主，亦有以乏力、淡漠、奇特行为等起病者。随病程进展，逐渐出现智能减退、肌阵挛、癫痫、失明等症状。起病3～10年后，患者呈痴呆状。

　　(4)慢性型：患者的临床表现多变，但多数有下运动神经元和脊髓小脑受侵犯的征象，表现为眼肌麻痹、肢体肌张力减低、肌萎缩等。有些患者病情发展缓慢，病程可长达数10年;少数患者发病甚隐袭，症状轻微且发展极慢。

　　2、Sandhoff病

　　本病又称为O型GM2节苷脂沉积病(Ⅱ型)，是由于己糖胺酶β肽链的编码基因(位于5q13)突变所致。由于β肽链的缺陷，患儿己糖胺酶A和B的活力均缺如。HexA缺乏导致了GM2累积，部分累积的GM2也可通过代谢旁路脱去N-乙酰神经氨酸，衍生为无涎酰神经节苷脂(GA2);但由于GA2的进一步降解仍需在HexB的参与下进行，故Sandhoff病患儿同时有GM2和GA2的累积。此外，因为红细胞糖苷脂(globoside)的降解过程亦必须依靠HexB的水解作用，红细胞糖苷脂也贮积在各种内脏中。患儿脑组织中GM2含量超出正常100～200倍，GA2亦达正常的50～100倍。肝、肾、脾内脏中则以红细胞糖苷脂沉积为主。

　　本病临床表现与Tay-Sachs病极相似，患儿在出生后数月内大多正常，仅惊跳现象较多，至6足月左右逐渐出现肌张力降低、不能坐与站、失明、惊厥、轻度肝、脾大等症状。病情进展迅速，尚无有效治疗方法，常在2岁内死亡。

　　3、AB变异型

　　AB型少见，临床表现类似Tay-Sachs病，但小脑症状相对明显。