一．脑动脉狭窄的抗血小板治疗的发展过程

脑动脉狭窄是缺血性脑血管病发病的重要危险因素。在缺血性脑血管的治疗和预防中，抗血小板药物的使用是其基本的方法。血管内支架治疗脑动脉狭窄是目前认为最有效的措施之一。但术中及术后存在狭窄病变的闭塞和再狭窄可能，使用抗血小板药物是预防闭塞和再狭窄的有效方法，目前对于脑血管内支架术的抗血小板药物治疗尚无完全统一的方法，本文对脑动脉狭窄血管内支架治疗的抗血小板药物使用现状作一个基本介绍。空军总医院神经内科石进

二．血小板药物的分类及药理机制

抗血小板药物可分为：①环氧化酶抑制剂：阿司匹林、布洛芬，吲哚布芬，硫吡酮，三氟柳；②磷酸二酯酶抑制剂：潘生丁；③血小板钙通道抑制剂：舒洛地尔；④血栓烷合成酶抑制剂：picotamide；5ADP受体拮抗剂：噻氯匹定和氯吡格雷。目前使用较多的是阿司匹林、潘生丁、氯吡格雷或噻氯匹定。

1．阿司匹林（Aspirin）

阿司匹林作用机制在于使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性而抑制血栓烷A2生成，从而阻止血小板聚集和释放反应。

2．氯吡格雷（Clopidogrel）与噻氯匹定（Ticlopidine）

氯吡格雷与噻氯匹定是一类噻吩并吡啶衍生物，它们通过其活性代谢产物选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种ADP受体（P2YAC）结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制由ADP介导的GPⅡb-Ⅲa受体活化进而抑制血小板聚集。因噻氯匹定的副作用，目前应用已逐步减少。

3．双嘧达莫（Dipyridamole）

通过抑制血小板中磷酸二脂酶的活性，或通过增强内源性PGI2而达到抑制血小板的释放。当PGI2缺乏或应用了过大剂量的阿司匹林时则无效。

三．血管内支架术中抗血小板药使用的临床基础

因脑血管介入治疗开展较晚，目前国际上对于抗血小板药物在脑血管狭窄的预防及治疗上尚缺乏重要的循证医学的支持,尤其是有关支架治疗前后的抗血小板治疗未见系统报道。目前的抗血小板治疗方案仍在参考心血管介入治疗过程前后的用药经验。

2006年2月AHA/ASA在Stroke上颁布了最新的脑梗死/TIA二级预防指南,推荐在非心源性缺血性卒中抗血栓治疗中,阿司匹林、阿司匹林与缓释潘生丁合剂以及氯吡格雷都是可接受的选择,并且三者的安全性相似，同时指出阿司匹林是抗血小板药物中循证医学证据最充分的药物。现有证据支持75～150mg/d的阿司匹林用于高危患者严重血管事件的长期预防，多国权威指南普遍推荐，100mg/d的阿司匹林长期用于心脑血管疾病的一级和二级预防[1]。

近年来，对氯吡格雷进行了一系列大型临床试验，结果氯吡格雷的作用可能优于阿司匹林，但其带来的额外临床益处在统计学上尚不确定，且调整后的权威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。但在某些高凝状态，如接受PCI（经皮冠状动脉介入治疗）治疗的患者，极易发生冠脉内血栓形成，此时两药联用或许能为患者带来更大的益处。然而，另外的一些实验得出的结论却值得我们注意：PCI-CUREＥ研究证实，在接受PCI的患者中，阿司匹林与氯吡格雷联用的效果优于单独应用阿司匹林。而CHARISMA研究公布的结果,比较了长期联合抗血小板治疗与单药治疗的有效性和安全性，该研究共纳入15603例45岁以上患者,随机分为2组:阿司匹林(75～162 mg/d)+安慰剂组和阿司匹林(75～162 mg/d)+氯吡格雷(75 mg/d)组。结果显示,对于心脑血管事件一级预防和二级预防,阿司匹林单药组和氯吡格雷联合组主要疗效终点(心肌梗死、卒中和血管性死亡)无显著差异(P=0.22)。但在出血方面,氯吡格雷与阿司匹林联合用药组的发生率略高,其中中度出血达到了统计学意义(P<0.001)［2］。MATCH研究也证实,脑梗死二级预防合并使用抗血小板药物治疗不仅未增加疗效,反而增加了出血风险。所以,目前在德国不推荐联合抗血小板治疗,仅在某些特殊情况下考虑使用。

欧洲心脏病学会(ESC)2004年年会上明确指出，抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括新药氯吡格雷，而且各种药物抵抗的发生率可能是相近的，部份病人使用抗血小板药可能无效，但不应仅以可能的药物抵抗为理由而放弃抗血小板药物治疗［3］。

四．抗血小板药物在脑血管支架治疗前后使用的时机、时程及种类

美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影与介入联合会(ACC/AHA/SCAI)于2005年发布PCI指南更新本建议:长期服用阿司匹林的患者,在PCI之前应口服75～325mg.对于未长期服用阿司匹林的患者至少在PCI前2小时或最好在24小时内口服300～325mg阿司匹林。术后对于无阿司匹林抵抗、过敏及出血危险性增加的患者，应服用阿司匹林325mg/日至少一个月，以后长期口服阿司匹林75～162mg/日。至于氯比格雷，认为术前至少6小时服用负荷剂量300mg为最佳，术后口服75mg/日至少一个月。根据CREDO和PCI-CURE研究结果，应建议所有PCI患者在治疗后9～12个月内服用氯吡格雷。但有人指出，在CREDO和PCI-CURE研究中，仅是术前服用氯吡格雷的患者接受了氯吡格雷长期治疗，而早有研究显示，术前服用氯吡格雷可以减少主要缺血性事件。因此，不能肯定长期使用氯吡格雷能带来额外的临床益处。如果两组患者在术前都接受了氯吡格雷治疗，或两组患者在术后１个月重新随机化，氯吡格雷长期治疗的益处才有可能被确定。因此，PCI术后氯吡格雷到底需要维持治疗多长时间的争论仍将继续。

1.国外一些医院在脑动脉狭窄支架治疗前后抗血小板药物应用的情况

在脑血管介入治疗的过程中，著名的Wallstent试验曾对于脑动脉支架手术前后的抗血小板治疗有过描述，要求行支架治疗的患者术前口服阿司匹林325mg及抵克力得250mg，均2/日，共四周，但对术后治疗描述不详细[4]。同样著名的还有CAVATAS试验，也这是比较颈动脉和椎动脉狭窄支架术与剥离术的随机性治疗研究，包括欧洲、澳洲、加拿大在内的22个医疗中心，但是试验中对抗血小板药治疗的应用描述是在血管内治疗前至少24小时应给予阿斯匹林最小剂量150mg/日，或者其它抗血小板药物，术后抗血小板的治疗贯穿整个随访阶段，而试验的随访时间达到了3年[5]。

Nadim Al-Mubarak在Stroke上发表的研究结果比较详细的说明了支架治疗术前抗血小板药物的使用方法。患者被要求术前服用氯比格雷75mg/d以及阿斯匹林325mg，2/d至少7天，或在手术前24小时内服用阿斯匹林650mg加上氯比格雷450mg。术后要求患者继续口服氯比格雷75mg/d以及阿斯匹林325mg，2/d，4周后改为长期单服阿斯匹林325mg/d［6］。加拿大的M.D. Hill 在他发表的文章中提出在颈动脉支架的治疗中，抗血小板药物的应用可遵循“常规的”治疗方案：术前给予口服阿斯匹林75mg/d加噻氯匹啶(以负荷剂量1000mg, 250mg,2/日)；或阿斯匹林75mg/d加氯比格雷(以负荷剂量300mg, 75mg/日)，术后继续服用阿斯匹林最小剂量75 mg /d加噻氯匹啶250 mg ,2/d 或氯比格雷75 mg/d[7]。

匹兹堡大学和密西根大学两医疗中心在他们共同的的研究中指出所有将要进行颈动脉支架介入治疗的患者，如果没有事先经过常规抗血小板治疗，应在治疗前一天晚上口服阿斯匹林及负荷剂量的氯比格雷（300mg）。并应在治疗后匹兹堡大学至少3个月内服用阿斯匹林81～325mg/d和氯比格雷75mg/d，密西根大学则服用6个月[8]。新近发表的关于Wingspan支架治疗颅内动脉狭窄的多中心、单目标的研究中，术前患者服用阿斯匹林300～325 mg/日加氯吡格雷75mg/日，或术前当天阿斯匹林300 至 650 mg，加氯吡格雷225mg/日，术后服氯吡格雷75mg/日30天，阿斯匹林300～325 mg/日终身服用[9]。澳大利亚的Linz医院是在术前服阿斯匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d或噻氯匹啶500mg/d，共2天，术后阿斯匹林100mg/d长期服用，氯吡格雷75mg/d或噻氯匹啶是1月[10]。

2．目前国内部分医院在脑动脉狭窄支架治疗前后抗血小板药物应用的情况

国内目前在抗血小板药物治疗上也无统一方案，现将国内部分有代表性的医院使用情况通过下面列表说明：

单位

术前

术后

阿司匹林

氯比格雷

噻氯匹啶

阿司匹林

氯比格雷

噻氯匹啶

天坛医院［11］

3～7天，300mg/d

3～7天，　75mg/d

300mg/d,.3月

75mg/d，1月

宣武医院［12］

3～5天，300mg/d

3～5天，250mg/d

同前再用9周

解放军总院［13］

7～10天，100～150mg/d

7～10天，75mg/d

连用3月，后单服阿斯匹林

辽宁省人民医院［14］

3～7天，75mg，2/d

300mg/d，6月

3天后开始，75mg/d,1月

新桥医院［15］

3天，100～150mg/d

3天,75mg/d

100～150mg

/d，1年

75mg/d，3月

鼓楼医院［16］

3天，300mg/d

3天75mg/d

300mg/d,1月

75mg/d,6-9月

同仁医院［17］

3天，100mg/d

3～5天，75mg/d

100mg长期

75mg/d，6月

西南医院［18］

3～5天，300mg/d

3～5天，75mg/d

300mg/d，6月

75mg/d，6月

湖南省人民医院［19］

3天，300mg/d

3天，75mg/d

300mg/d，长期

氯比格雷300mg/d，7天，75mg/d，3月

黑龙江省医院［20］

3～5天，300mg/d

250mg,1/d,3～5天

阿斯匹林300mg/d,6～8周,后150mg/d,6月

250mg/d,6～8周

朝阳医院［21］

3天，300mg，2/d

3天，75mg/d

300mg/d，长期

75mg/d，4周

国内外对于使用脑动脉支架时抗血小板药，目前尚无大规模的临床试验来说明与临床终点事件的关系，但对一些基本的观点还是有一些共同的认识，以上资料表明：

1．脑动脉支架术围手术期需要加强抗血小板治疗。

2．目前常使用的药物为阿斯匹林与氯比格雷。

3．术前一般需须进行抗血小板药物治疗的准备，时间为3～5天，阿斯匹林的剂量一般为300mg/日，合用氯比格雷75mg/日。

4．术后阿斯匹林的口服300mg/日，1～3月以上，合用氯比格雷75mg/日，1月以上。

5．患者需要长期使用抗血小板药物。

6．国外文献报道抗血小板药物所作用的剂量较国内大。

但是，为什么脑动脉内支架术时抗血小板药使用时要合并用药，并且加大剂量来强化治疗，术后要使用的时程是多少，仍无客观的理论和临床试验证据，临床中常可见到强力的抗血小板药物使用会增加出血的机会，因此脑动脉支架术时如何作用抗血小板药还值得进一步的研究。