顾国利1，魏学明1，徐丽梅2，王石林1

中国人民解放军空军总医院1.普通外科；2康复科，北京，100142

 第一作者简介：顾国利，硕士研究生导师，硕士学位，副主任医师。研究方向：遗传性结直肠肿瘤的临床和基础研究。E-mail：kzggl@163.com空军总医院普通外科顾国利

通讯作者：王石林，主任医师，研究方向：遗传性胃肠肿瘤的临床和基础研究。E-mail：wangshilin@medmail.com.cn

【摘要】Peutz-Jeghers综合征(PJS)又称黑斑息肉病，以皮肤黏膜色素斑、消化道错构瘤息肉和遗传性为临床特征。PJS消化道息肉可产生梗阻、出血、套叠、恶变等严重并发症；目前其临床治疗以手术和内镜治疗为主，都是局部、被动的治疗手段，而无法达到预防息肉发生发展的作用。随着针对PJS的转化医学的进步，针对细胞信号通路及其关键酶的分子靶向药物使PJS消化道息肉的预防性治疗成为可能，其代表是环氧合酶-2的选择性抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。而以“济生乌梅丸”为代表的中药也为PJS息肉的预防性治疗提供另一个选择。本文总结近年来国内外学者在PJS研究中所取得的共识与进展的基础上，结合自身临床诊治经验；提出了中西医结合预防性治疗PJS胃肠道息肉的思路和方法。以提高临床医生对PJS胃肠道息肉的诊治能力，从而使PJS患者能得到最大的临床获益。

【关键词】Peutz-Jeghers综合征；胃肠道息肉；诊断；治疗；转化医学

中图分类号：R735.3  文献标识码：A  文章编号：  收稿时间：2011-10-05

Exploring of Preventative Treatment of Peutz-Jeghers Syndrome

GU Guoli1, WEI Xueming1, XU Limei2, WANG Shilin1

1. Department of General Surgery, 2. Department of Rehabilitation, the General Hospital of Chinese PLA Air Force, Beijing 100142, China

【Abstract】 Peutz-Jeghers syndrome(PJS) is an autosomal dominant inherited disease, which is caused by inactivating germline mutations in LKB1/STK11 and characterized by mucocutaneous pigmentation, multiple gastrointestinal hamartomatous polyps and family history. Life-threatening complications include intestinal obstruction, an increasing risk for developing gastrointestinal malignancies and extraintestinal cancers. Now operation and endoscope therapy still are main way to cure gastrointestinal polyposis of PJS. With the developing of translational medicine, molecular targeted therapy brings a new approach to preventive treatment of PJS, and the most inhibitors are selective COX-2 inhibitor and the mTOR inhibitors. Traditional Chinese medicine is an alternative choice. Based on summary of our clinical experience on diagnosis and treatment of gastrointestinal polyposis of PJS, and combined with recently developing, we explored the comprehensive treatment of PJS with combination of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine. Hope to improve clinician’s capabilities of diagnosis and treatment of it, and make patients with PJS get the most clinical profit.

【Key Words】Peutz-Jeghers syndrome; Gastrointestinal polyposis; Therapy; Diagnosis; Translational Medicine

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)又称黑斑息肉病。是一种由LKB1/STK11胚系突变引起的、以皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发息肉为临床特征的常染色体显性遗传病[1]。黑斑一般无需特殊治疗，而胃肠道息肉可继发出血、梗阻、肠套叠、恶变等多种严重并发症，且具有发病年龄早、诊治困难、病程迁延的特点[2]。对患者及其家庭乃至社会的危害极大。

目前，PJS胃肠道息肉的临床治疗仍以手术为主，辅以内镜治疗。但它们都是局部的、被动的治疗手段，无法达到预防息肉发生、发展的作用。而PJS消化道息肉发生→发展→恶变→转移的生物学过程需要很长的时间，多种细胞因子、酶等参与其中。如果能在其发生发展过程中的关键环节加以阻断或抑制，就可能抑制息肉形成、延缓其发展的作用[3]。随着针对PJS的转化医学技术的进步，作用于细胞信号通路及其关键酶的分子靶向药物使PJS消化道息肉的预防性治疗成为可能，其代表是选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。而以“济生乌梅丸”为代表的中药也为PJS息肉的预防性治疗提供另一个选择。本文在总结近年来国内外学者在PJS研究中所取得的进展基础上，结合自身临床实践经验；提出了中西医结合预防性治疗PJS胃肠道息肉的思路，并付诸于临床实践。以提高临床医生对PJS胃肠道息肉的诊治能力，从而使PJS患者能得到最大的临床获益。

1 预防性治疗药物的进展

基础研究的深入和制药技术的提高使预防性治疗PJS胃肠道息肉成为可能，这也是转化医学应用于PJS消化道息肉治疗的体现。虽然以分子靶向药物为代表的相关药物目前在临床上治疗PJS消化道息肉尚处于探索阶段，但其应用前景却非常光明而广阔。中药以其副作用小、制备简便、价格便宜等优点也为PJS患者提供了另一种的预防性治疗选择。因此，分子靶向药物联合中药有可能为预防性治疗PJS消化道息肉开辟崭新途径。

1.1 分子靶向药物  针对肿瘤发生发展过程中的特异性分子靶点而设计的相关药物具有特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。目前，治疗PJS消化道息肉的分子靶向药物也逐渐开始应用于临床。得到广泛认可的有以下几类[3]。

1.1.1 选择性COX-2抑制剂：环氧化酶(COX)可催化花生四烯酸生成一系列内源性前列腺素，是前列腺素合成过程的限速酶。COX-1在正常人体组织中表达，而COX-2在炎症细胞因子、肿瘤促进因子、生长因子和癌基因的诱导下表达，并参与多种病理生理过程(包括肿瘤的发生、发展)。COX-2抑制剂可预防和治疗结直肠息肉及结直肠癌已被公认；1999年美国FDA批准了选择性COX-2抑制剂用于FAP的辅助治疗。研究显示[4]：COX-2在PJS消化道息肉中呈现高表达，这说明COX-2的诱导性表达参与了PJS消化道息肉的发生发展。因此，COX-2抑制剂也同样可以抑制PJS消化道息肉的发生发展。

选择性COX-2抑制剂于20世纪90年代开始上市，第一代有尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布等，第二代有伐地昔布(Valdecoxib)、帕瑞昔布(Parecoxib)、依托昔布(Etoricoxib)等。经临床应用已证明第二代COX-2抑制剂对疼痛和炎症是有效的，溃疡的发生率与安慰剂相同。

将COX-2作为PJS消化道息肉的治疗靶点具有广阔的应用前景。原因：(1) COX-2特异性高，其只在肿瘤细胞中高表达，而在正常细胞中不表达，是个良好的治疗靶点。(2) 筛选COX-2抑制剂相对容易。因为大量的COX-2抑制剂被作为消炎止痛药，从中筛选具有抗肿瘤活性的COX-2抑制剂会更有针对性。(3) COX-2抑制剂作为消炎止痛一线药物已使用多年，筛选的药物不必再进行临床实验。(4) 可根据COX-2延伸寻找和前列腺素合成相关的新的治疗靶点。因此，随着研究的深入，选择性COX-2抑制剂将在PJS的治疗中发挥越来越重要的作用。

1.1.2 mTOR抑制剂：mTOR是PI3K/Akt细胞信号通路的下游分子，可接受生长因子、营养、能量等多种信号，是调节细胞生长和增殖的关键分子。研究证实[5]：mTOR信号通路参与了PJS的发生、发展全过程。因此，抑制mTOR信号通路将可以抑制PJS的发生和发展。第一代mTOR抑制剂――雷帕霉素(Rapamycin)是三烯大环内酯类新型强效免疫抑制剂，具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。新一代的mTOR通路抑制剂――特癌适(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)已经开始应用于临床。它们用于PJS消化道息肉的预防性治疗尚在研究中。由于不良反应高于选择性COX-2抑制剂，这可能限制其在PJS消化道息肉治疗中临床应用。

1.1.3 EGFR、VEGF及其受体的抑制剂：研究[6-7]发现，EGFR和VEGF在PJS消化道息肉及其动物模型中均呈现高表达，且VEGF是mTOR通路的下游分子。因此，针对EGFR、VEGF及其受体的靶向药物也可以抑制PJS消化道息肉的发展。目前相关靶向药物已经开始应用于大肠癌的临床治疗。但将其用于PJS消化道息肉的预防性治疗尚未见报道，这值得进一步研究。

1.2中药治疗  中医对PJS消化道息肉的认识和治疗有独到之处，中药具有服用方便、价廉、副作用小的优点，值得临床参考借鉴。目前，分子靶向药物尚未在临床上普及，因此，中药预防性治疗消化道息肉也为PJS患者提供了一种不错的选择。

1.2.1 PJS消化道息肉的中医辩证：中医视息肉为痰凝瘀积之赘生物，“息肉”一词最早见于两千多年前的《黄帝内经》，《灵枢•水胀》篇曰：“肠覃如何？歧伯曰：寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生”。这明确提出了久病入络、络脉密阻、恶肉乃生为息肉之病机。中医将消化道息肉的临床表现归属于“肠癖”、“肠覃”、“泄泻”、“便血”等病证范畴[8]。就PJS消化道息肉而言，中医认为先天禀赋因素及饮食因素是其主要病因[9]。先天禀赋不足及久病脏腑受损，导致脾阳虚衰、水湿运化失常，从而使痰湿内聚，聚而成积，致使气机不畅，气滞血瘀，脉络壅塞，以致气、湿、痰、瘀相互结聚，日久终成息肉。症见脘腹痞闷冷痛，喜暖喜按，口淡不渴，吐涎清冷量多，食少纳呆，大便溏泄，头身困重或怯寒，腹满或腹痛肠鸣，妇女带下，色白量多，舌质淡胖或有齿痕，苔白腻或白滑，脉沉细或沉缓。

1.2.2针对PJS消化道息肉的中药治疗：中药治疗消化道息肉的资料中，以古方“济生乌梅丸”的使用频率最高。该方是宋代严用和治疗“肠风下血”而设。清朝人陈修园所著《时方歌括》中记载：下血淋漓治颇难，济生遗下乌梅丸，僵蚕炒研乌梅捣，醋下几回病即安(即：僵蚕一两炒，乌梅肉一两半，共为末。醋糊丸桐子大，每服40～50丸，空心醋汤下)。后为重庆中医研究所老中医龚志贤治疗各种息肉的经验方[10]。龚志贤在僵蚕、乌梅的基础上加酒醋、人指甲、象牙屑而制成“加味济生乌梅丸”，其用于治各种息肉的疗效可靠。因人指甲、象牙屑不易得到，故用穿山甲替代，效果不减。还有一些中医专家加用三七、威灵仙、地龙等药物以促进其化瘀通络、磨坚散结的功效[11]。多位老中医也曾用此方治愈过胃肠息肉、咽部滤泡增生之咽炎，疗效可靠。临床上用此方治疗子宫息肉、胆囊息肉的疗效参半，不如治疗消化道息肉可靠。

济生乌梅丸的主药是乌梅和僵蚕。对于乌梅的功效，古籍有很多记载[12]。《神农本草经》记载：“去青黑痣、恶疾”；《本草纲目》：“蚀恶疮胬肉”；《刘涓子鬼遗方》：“用乌梅肉烧存性，研敷恶肉上，一夜立尽”；《本草经解》：“去青黑痣，及蚀恶肉，酸收之味外治，能消痣与肉也”；《本经》论乌梅能“蚀恶肉”；《伤寒杂病论》：“乌梅丸主久痢”，结肠息肉所致黏液血便当属久痢。《外科大成》“平胬丹”中也以乌梅为主药消蚀腐肉。现代研究发现：乌梅的有效成分熊果酸有抗肿瘤作用。实验[13]表明：乌梅煎剂在体外试验对人子宫肌瘤JTC-26株的抑制率在90%以上。体外抗肿瘤及体外免疫调节试验结果表明：乌梅水提液、醇提液具有抑制人原始巨核白血病细胞和人早幼粒白血病细胞生长的作用，对这两种细胞的克隆形成都有不同程度的抑制作用，呈一定的量效关系。乌梅对HL-40细胞的作用机制之一是抑制了细胞DNA合成，并使细胞停滞于G/M期，达到抑制肿瘤形成的作用[14]。僵蚕，蚕之病风者也，治风化痰、散结行经。功能：熄风止痉，祛风止痛，解毒散结。散风热宜生用，其它则多炒制用[15]。《本草纲目》曰：“散风痰，结核，瘰疬，头风，风虫齿痛，皮肤风疹，丹毒作痒，一切金疮，疗肿风痔”。

1.2.3济生乌梅丸的制法：制法为乌梅1 500g(选用肥大肉多的乌梅为上，酒醋浸泡一宿，去核、焙焦存性)、僵蚕500g(米拌炒微黄为度)、穿山甲50g(用碱水或皂水洗净，晒干，再用滑石粉入锅内同炒至甲片黄色鼓起为度，取出筛去滑石粉，放凉，碾粉用)上药共为细末，炼蜜为丸，每丸重9g，3次/d口服。制成后的丸药装入玻璃瓶内，放于干燥通风处，以防受潮霉烂变质。霉变者切不可服用。由于PJS消化道息肉好发于小儿，服丸药较困难，可改用乌梅、僵蚕各15g煎汤，一日两次口服。注意事项：服药期间饮食宜清淡，多食水果和蔬菜，保持大便通畅，忌煎炒辛辣，忌烟酒。

1.2.4中药灌肠：文献[16]报道：“五倍子乌梅汤”保留灌肠具有清湿热、祛腐化瘀、广谱抗炎之功效。可以延缓消化道息肉的发生发展。方中主药五倍子、乌梅能收敛止血、平胬去腐；黄连、金银花、紫草、丹参有清热除湿解毒、活血化瘀之功；白芨收敛止血、消肿生肌，局部应用可促进创伤愈合；薄荷有清热作用；僵蚕有平胬去腐之功。配伍及制法：五倍子10 g，乌梅15 g，黄连10 g，金银花10 g，紫草15 g，白芨15 g，薄荷10 g，丹参10 g，僵蚕10 g，加水500mL，水煎浓缩至100～150mL，滤除杂质后装瓶备用。每晚睡前1h点滴法保留灌肠1次，12d为一疗程。一疗程结束后休息7d，共二疗程，半年后重复第二疗程。

2 临床实践

目前，将上述药物用于PJS消化道息肉的预防性治疗尚处于起步阶段，但相关报道结果却是令人鼓舞的。

2.1 国外临床实践  Udd等[17]研究发现：PJS小鼠模型口服塞来昔布3.5～10mo可减少86%的肿瘤负荷，并明显抑制息肉的血管形成。而6例PJS患者口服塞来昔布200mg，2次/d，6mo后，2例PJS患者的胃息肉明显减少。Shackelford等[18]研究证实：mTOR参与介导PJS小鼠模型的肿瘤代谢。Kuwada等[19]则详细阐述了mTOR抑制剂治疗PJS的基本原理。Klümpen等[20]用依维莫司治疗1例由PJS而诱发的晚期胰腺癌患者，其胰腺癌灶明显缩小。Robinson等[21]和Wei等[22]研究均证实：PJS小鼠模型在口服雷帕霉素后，其肿瘤负荷明显减少，并且其息肉的血管形成明显受抑制。

2.2 我们的临床实践  本课题组自2003年1月至今共经治PJS病例71例，男41例，女30例，年龄12～49岁，中位年龄23.8岁，其中有明确家族史者为29例(40.8%)。63/71(88.7%)以黑斑为首发症状，其中在1岁内发生者25例、1～12岁发生者46例；仅见于口唇者6例，散布于口唇、会阴、指/趾端者65例；发现黑斑至出现腹部症状平均间隔9.3年。本组PJS病人中发生肠梗阻、肠套叠者51例，腹痛8例、息肉由肛门脱出者8例。其他症状还有恶心、呕吐、食欲减退、贫血、消瘦等。息肉部位：小肠71例(100％)、胃49例(69.0%)、十二指肠55例(77.5%)、结直肠61例(85.9%)，发生息肉恶变2例(2.8%)，其中1例初次就诊时即发现小肠癌合并腹腔和肝脏广泛转移。

近3年来，在医院伦理委员会批准和签署知情同意的前提下，我们进行了塞来昔布预防性治疗PJS消化道息肉的临床实验，共入组8例，其中3例于服药1 mo后因出现过敏性皮疹而停药。2例于服药2 mo后因出现消化道出血表现而停药。完成6个月疗程者2例，完成9个月疗程者1例。这3例患者完成疗程后复查双气囊电子小肠镜显示：息肉的分布、大小均趋于缩小，但因样本量太少，尚无统计学意义。

分子靶向药物虽然具有针对性强、作用好的优点；但也存在费用昂贵、副作用较大等缺点。本组塞来昔布临床实验能坚持服用6 mo疗程者仅3例，大部分病例因出现过敏、出血等副反应而停药。在签署知情同意和医院伦理委员会批准的前提下，本组71例PJS患者中进行口服“济生乌梅丸”治疗者共11例。服完6 mo疗程者有8例，双气囊电子小肠镜复查治疗有效者6例、无效者2例。具体疗效情况尚有待增加样本量和更长期的观察随访。

3 问题及展望

对于PJS的分子靶向治疗，我们认为尚需解决以下问题：(1) 指标筛查方法问题。目前临床上对于COX-2、mTOR、EGFR和VEGF表达的检测多是采用免疫组化方法，虽简便易行，但结果易受试剂质量、操作水平等因素的影响，且无法定量检测；表达阳性率差异非常大。能否采用更稳定的筛查方法(如：荧光原位杂交技术、定量PCR等)或统一试剂标准(如：固定厂商、固定克隆系)来预防上述问题，值得学者探讨。(2) 如何依据COX-2、mTOR、EGFR和VEGF的表达情况来制定统一的标准以作为PJS消化道息肉靶向治疗的适应证？这需要进一步明确靶向药物治疗效果与COX-2、mTOR、EGFR和VEGF表达之间的关系。(3) 确定靶向治疗的最佳时机、方案和剂量，如何将其与手术、放化疗联合应用？多种靶向药物能否联合应用?

对于PJS的中药治疗，我们认为尚需解决以下问题：(1) 明确PJS患者的中医体质特点和分型。中医比较强调治疗的个体化，PJS患者不同的中医体质决定着其中药治疗的差异。(2) 中医治疗PJS的标准化问题。尽量将治疗限定于特定药物、固定剂量、固定治疗时间的范围中，否则将很难评价中药治疗PJS的确切疗效。(3) 明确相关中药的有效成分及其治疗PJS的机制。

目前，中西医结合预防性治疗PJS消化道息肉尚处于临床试验阶段，虽然面临着各种各样的难题和不确定性，但是我们相信其临床应用前景是广阔而光明的，这值得众多研究者继续深入地研究。

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