幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori) 作为细菌性致癌物，是胃癌最主要的危险因素。在全球范围内约有 75％ 的胃癌和5.5％ 的恶性肿瘤与H.pylori 诱导的炎症及损伤有关，然而目前H.pylori 的致癌机制尚未完全阐明，为此，来自美国斯坦福大学的Amieva博士等对H.pylori 的致癌机制进行系统综述，发表在近期的 Gastroenterology 上。

　　微生物与人类遗传起源的相互作用

　　H.pylori 菌株具有基因多态性，可与同地区的人类宿主基因自由重组。Linz 等通过多位点序列分型研究发现H.pylori菌株可分离出多种与其宿主相关的地域源性菌株，结合既往研究推论H.pylori与人类的关系历经十万年以上的变化，达到持久的相互适应且毒力随着时间逐渐减弱。然而，一旦这种共同进化状态被打破，将启动致病的病理生理过程，成为胃癌的最大危险因素。

　　在一些地区胃癌发病率与H.pylori 感染率相一致(如亚洲)，然而有些地区H.pylori 感染率高，胃癌发生率却很低(如非洲)。Correa等报道在哥伦比亚地区总体感染率 >90％，山区的居民胃癌发病率为150/10 万，然而沿海地区的发病率仅为 6/10 万，上述差异为评估H.pylori 在胃癌发生与人类祖先的相互作用提供了研究契机。

　　当然，比起肠化生或不典型增生，胃粘膜萎缩发展为胃癌的风险较低，即某些 H.pylori菌株与相应宿主之间存在一种平衡状态，当菌株感染与其基因分型不匹配的宿主时，则打破了平衡，开始出现致病性。有证据表明宿主与病原体基因型的相互反应可改变发生胃癌的风险。细菌方面，具有主要毒力因子Cag毒力岛的菌株致癌风险更高，宿主方面，编码炎症因子的特异性基因多态性可增加感染 H.pylori 的人群发生胃癌的风险。此外，Figueiiredo等的研究认为具有高危因素基因型的宿主感染了具有vacA 等位基因或携带cag 基因的菌株可明显增加胃癌的风险，约87倍。

　　H.pylori 的毒力因子

　　H.pylori通过进化可以在人体胃内的恶劣环境中长期生存，并可通过移动性、驱药性、产生尿素酶等适应酸环境并定植在胃粘膜上皮细胞表面，且其代谢产物可以调节上皮细胞的活性以及炎症反应。

　　Schreiber 等研究显示大多数细菌可在粘膜层内自由运动(距胃表面25um 以下)，有利于 定植于此处的H.pylori细菌接近上皮细胞及调节黏膜免疫系统，H.pylori 的代谢产物CagA、VacA(空泡毒素)通过上述作用可增加胃癌、胃溃疡的风险。

　　此外，VacA 和CagA 同时存在时还可相互影响，如Argent 提出VacA 可通过内吞途径刺激CagA退化而减少后者的半衰期。有研究发现，在具有肿瘤特性的CD44+ 的干细胞中发现CagA 半衰期增加，且不受 VacA 的影响。因此，CagA在前体细胞、转化细胞、干细胞中有更强的致病力。

　　H.pylori 与胃干细胞

　　H.pylori 定植于胃粘膜的粘液表层，并粘附于于粘膜的隐窝细胞，上述终末分化细胞可能为 H.pylori导致细胞发生致癌性转化的靶细胞，可通过去分化作用转化成增殖细胞并获得致癌性突变以及癌症干细胞的特征。

　　然而，表面粘液细胞的生存期很短(1-2 天)，因此与 H.pylori 或炎症因子的反应有限。H.pylori 通过 引起慢性活动性胃炎增生或严重的炎症反应，扩大腺体上部细胞增殖的区域，可能导致未成熟的细胞与细菌相接触。

　　慢性萎缩性胃炎多伴随着不成熟细胞的增殖，在小鼠萎缩性胃炎模型中可观察到 H.pylori与祖细胞的相互作用，祖细胞可内化部分细菌，该研究结果提示成人的胃干细胞是部分 H.pylori 亚型的庇护场所，使其免于被机体清除。

　　此外，局部炎症反应也可能与疾病进展相关，如中性粒细胞在胃小凹增殖区域浸润是 H.pylori 诱导胃炎的病理生理特征。 H.pylori和增值性祖细胞之间的相互作用可能持续于机体的整个生命进程，这些相互作用同时亦可直接或间接引起恶性肿瘤。还有研究认为干细胞的数量变化或损伤与胃部肿瘤的进展息息相关，高水平的 LGR5 可能是胃癌患者预后较差的指标之一。

　　除上述作用外，H.pylori 为躲避胃内的胃酸或免疫系统的作用，可直接粘附于 胃粘膜的 上皮细胞甚至直接定植在胃腺体内上皮细胞的连接处。