泌乳素瘤的定义
泌乳素瘤是指不同程度产生和分泌泌乳素的垂体腺瘤,几乎均为良性。大小小于10mm为微腺瘤,而大于10mm的为巨腺瘤。偶为侵袭性并局部侵袭压迫重要功能结构。恶性泌乳素瘤极为罕见,可中枢神经系统内外广发播散,治疗无效。
内分泌特征
泌乳素瘤导致高泌乳素血症,但是高泌乳素血症并不意味着一定有泌乳素瘤发生,药物或其他原因导致下丘脑多巴胺分泌受抑制时同样可出现高泌乳素血症。分泌生长激素和泌乳素的混合型腺瘤已经被广泛认知,表现为肢端肥大合并高泌乳素。泌乳素混合促甲状腺素。
流行病学
全部垂体瘤中约40%为泌乳素瘤。发病年龄宽泛,2~80岁均有报道。较多见于女性。泌乳素瘤的发生与口服避孕药的应用没有相关性,但常有停止口服避孕药后才注意到患有这种疾病的现象。
临床特征
泌乳素瘤的主要临床表现是高泌乳素血症所致,泌乳素可刺激乳汁的分泌,同时也影响性腺功能,导致多种形式的原发性(在儿童出现)和继发性月经不调,
大型泌乳素瘤压迫其他垂体细胞或下丘脑垂体柄可导致垂体功能低下。巨大泌乳素瘤可因肿瘤占位压迫视交叉而产生神经功能障碍。神经系统症状包括头痛、视力损害(可表现为象限盲、双颞侧偏盲或盲点),除非发生垂体卒中,一般不会因肿瘤逐渐增大而导致全盲。
男性:高泌乳素血症通常造成男性患者阳痿、不育症和性功能减退。男性患者常表现为大型泌乳素瘤及相关神经系统在症状,其原因可能是对症状的延迟认知或者不同的肿瘤生长的生物学特性。
女性:大多数女性患者的泌乳素瘤为微腺瘤,约90%患者表现为月经减少或闭经,将近80%患者同时伴有泌乳和无排卵型不孕。绝经妇女一般不表现为上述典型症状,而常因肿瘤生长较大产生占位效应症状如头痛、视力障碍而得以诊断。但是高泌乳素症绝经妇女如应用激素替代治疗时,有可能出现泌乳症状。
慢性高泌乳素血症诱发性腺机能减退,在男性和女性均同时伴有骨密度降低,但迄今为止尚未有女性高泌乳素血症患者病理性骨折发病率升高的相关报导。泌乳素恢复正常后,骨密度升高,但并不总是能恢复到正常水平。
儿童:泌乳素瘤少见于儿童,但儿童患泌乳素瘤时为巨腺瘤的比例较成人更高。临床表现两性均有青春期延迟,女孩可出现原发性闭经和泌乳,而男孩的临床表现与成年男性类似。由于儿童泌乳素瘤的巨腺瘤发病率升高,其伴有神经系统症状者更为常见。
除泌乳素瘤之外造成高泌乳素血症的其它原因
颅咽管瘤或其它鞍区或鞍旁占位、肉芽肿下丘脑浸润以及其它大型垂体腺瘤同样可造成高泌乳素血症,系下丘脑多巴胺产生受影响或垂体柄受压多巴胺转运受阻所造成的继发性损害。慢性肾功能衰竭或肝功能衰竭常伴有泌乳素升高,原因通常为PRL廓清下降。部分原发性甲状腺功能减低伴有轻度高泌乳素血症,其原因可能与下丘脑TRH对垂体泌乳素细胞的刺激有关,而具体原因尚未明确,值得注意的是原发性甲减时需仔细鉴别垂体增大或泌乳素瘤。妊娠期泌乳素可持续升高,最高可达正常的10倍。PRL升高的其它原因还包括运动、饮食、精神压力、胸壁刺激以及性生活。
药物因素
减少多巴胺分泌或活性的药物可造成高泌乳素血症。包括胃复安、酚噻嗪、丁酰苯、利培酮、血清素再摄取抑制剂(抗抑郁症药物;少见)、舒必利、多潘立酮 、维拉帕米(缓释异搏定)等。应用镇静精神药物的轻度高泌乳素血症,多位药物所致。
泌乳素瘤和高泌乳素血症的首选治疗是服用多巴胺受体激动剂如溴隐亭和卡麦角林,可以恢复泌乳素的正常水平并显著缩小肿瘤体积,经验证明这些药物对大小的泌乳素瘤均有效。所有多巴胺受体激动剂均有效,但是培高利特和喹高利特应用的较少。患者如对特定多巴胺受体激动剂耐药或难以忍受其副作用,可换用另一种多巴胺受体激动剂。
泌乳素巨腺瘤的治疗
多巴胺受体激动剂治疗可使大多数患者血清PRL恢复正常,肿瘤体积缩小。应用多巴胺受体激动剂后,80%泌乳素瘤肿瘤体积缩小25%以上,几乎所有患者血清PRL均能降低50%。多数情况下,服药1-2周后即能发现肿瘤变小,也有些患者数月尚无变化。连续数月甚至长达一年的时间内,肿瘤能够持续缩小。有必要在开始治疗2-3个月后复查MRI,此后复查间隔可延长。多个研究证实,肿瘤体积缩小后垂体前叶功能恢复,90%绝经前女性患者恢复排卵月经。多巴胺受体激动剂治疗通常能使巨腺瘤患者视力恢复到与手术减压解除视交叉压迫所能达到的差不多的效果,因此泌乳素巨腺瘤出现视野缺损已经不再被认为急需外科手术。
治疗目的是将泌乳素恢复到正常水平,但是很多人认为需尽可能的降低泌乳素水平,以达到最大限度的缩小肿瘤体积甚至使其消失。需要从较低的剂量开始服药,逐渐增加剂量,以避免不耐受和副作用。肿瘤体积缩小后,如果PRL水平保持在正常水平则可逐渐减少多巴胺受体激动剂服用剂量。事实上,已有观点认为将PRL水平保持在正常水平而不过低,可更有效的恢复生育功能。当PRL水平恢复两年以上且肿瘤体积缩小50%以上后,可以将多巴胺受体激动剂逐渐降低到一个较低剂量,因为在此时期较低的剂量通常可以维持稳定的PRL水平和肿瘤大小。需注意的是,泌乳素巨腺瘤停药可能导致肿瘤增大以及高泌乳素血症复发,因此泌乳素巨腺瘤患者服药逐渐减量或停药时,必须密切随访观察。
短期随访与泌乳素抵抗
泌乳素瘤包括巨腺瘤和微腺瘤的随访内容首先为定期评估PLR水平,而如确诊时已经有视力损害者则还需系统检查视野和MRI。如服用多巴胺受体激动剂后患者未出现预期的改善则要考虑泌乳素抵抗,后续的治疗选择包括服药达到最大耐受剂量、换用另一种多巴胺受体激动剂,或者考虑行外科手术切除或行放射治疗。
泌乳素瘤的手术与放射治疗
1、经蝶手术
采用经蝶手术以达成长久治愈的方法并不可靠,高泌乳素血症复发现象常见。微腺瘤手术的成功率在75%左右,巨腺瘤的治愈率则更低。当肿瘤生长扩展至海绵窦时,手术无法治愈。高泌乳素血症最初恢复正常者中,约20%复发。约10%患者由于多巴胺受体激动剂抵抗或视野缺损无改善而需要外科手术治疗。其他手术适应症包括:巨腺瘤卒中伴神经系统征象;囊性泌乳素型巨腺瘤(通常应用多巴胺受体激动剂治疗肿瘤难以缩小)导致神经系统症状;难以耐受服用多巴胺受体激动剂。是否采用外科手术,神经外科医生应当将外科手术效果与服用多巴胺受体激动剂的效果对比提供给患者讨论,如患者本人偏好手术治疗这也可作为手术的适应症。
2、放射治疗
外放射治疗极少用于治疗泌乳素瘤,其导致一些重大并发症的发生率较高,包括垂体低功、视神经损害、神经功能紊乱、中风风险高以及继发脑肿瘤等。因此放射治疗不能作为首选的治疗方案,仅能用于在多巴胺受体激动剂无效且无法手术治愈的患者,或者那些极罕见恶性泌乳素瘤。
3、恶性泌乳素瘤的治疗
恶性泌乳素瘤只能采用手术或者放射治疗。这种肿瘤最初可能表现为抵抗型泌乳素瘤(多巴胺受体激动剂抵抗),或者为血清PRL水平与肿瘤大小不成比例。但是,对医生而言需要明确的是,这种肿瘤除了多巴胺受体激动剂治疗无效和外科手术后复发外,没有典型的临床表现。通常情况下,病理学资料并不值得注意,有丝分裂指数的轻度升高也非特异。真正的恶性泌乳素瘤,首发的特征表现可能是肿瘤扩展到颅内不连续的其它部位或转移到颅外。目前人们对恶性泌乳素的处理经验尚极为有限,手术或者放射治疗也只是暂时的缓解,化疗的作用也甚小甚至没有作用。此类肿瘤毫无例外是致命性的,所幸甚为罕见。
4、怀孕与泌乳素瘤
由于种种原因,泌乳素瘤女性患者怀孕期间或希望怀孕者需由(内分泌专科)医师指导这一过程。怀孕期间泌乳素瘤可以相当程度的体积增大并带来视野的损害,另一方面,血清泌乳素值不能确实反映肿瘤大小。除此之外,多巴胺能药物可通过胎盘屏障,其对胎儿的影响需要仔细考虑。妊娠与泌乳素瘤之间要考虑四个主要问题:高泌乳素血症与怀孕;多巴胺受体激动剂的安全性;肿瘤生长;以及哺乳。
5、高泌乳素血症与受孕
女性患者须注意当开始多巴胺受体激动剂治疗后,排卵周期和受孕能力的恢复可能很快(甚至在第一次正常的月经出现之前就可能发生怀孕)。基于这样的原因,一般建议患者开始服药治疗后及时应用避孕器具,而月经则为更确定的指标。如果患者打算怀孕的话,则需等PRL降至正常、肿瘤体积显著缩小后计划受孕,目的是降低因孕期肿瘤增大而导致视交叉压迫的风险。不孕妇女如难以耐受服用多巴胺受体激动剂或拒绝服药治疗者,经蝶肿瘤切除术是一可选方案。
6、多巴胺受体激动剂的安全性
在全世界范围内,有相当数量的患者在受孕期间及怀孕后长时间服用溴隐亭,这些孕期服药的患者发生流产、宫外孕以及其它婴儿先天性畸形的比例并不高于正常人群。根据文献,服用卡麦角林的患者情况类似,但经过研究的病例数量尚较溴隐亭为少。根据动物模型研究,尚未发现孕期应用卡麦角林可致畸。而培高利特和喹高莱两种药物在计划怀孕患者应用的经验尚少,不建议在此情况下应用。
尽管溴隐亭和卡麦角林的应用没有造成更多的问题,最好还是在怀孕期间尽可能的减少胎儿对这些药物的暴露因素。各种药物或其它因素的致畸多发生在怀孕的头三个月,而头三个月正好也是怀孕妇女停药后泌乳素巨腺瘤再度生长程度最小的一个阶段,因此建议患者在月经停止、妊娠试验阳性后停用溴隐亭或卡麦角林。卡麦角林药效维持时间长,停药后最多120天内PRL水平仍可受抑制。
7、肿瘤生长
泌乳素微腺瘤在怀孕期间的肿瘤增大风险不高于2%,因此此类患者在确定怀孕后可安全的停药,患者如有剧烈头痛、视力下降等情况时需及时复诊,不必连续监测PRL水平。巨腺瘤妇女怀孕期间约20-30%发生有症状的肿瘤增大,对于此类患者建议确定怀孕后停用多巴胺受体激动剂并密切跟踪观察,或者在整个孕期继续服药。如果出现视野缺损或头痛进行性加重,要复查MRI平扫(不做CT)了解肿瘤大小变化,如果肿瘤大小显著增大则恢复服用多巴胺受体激动剂。为防止泌乳素巨腺瘤妇女怀孕期肿瘤增大的可能性,而怀孕前行减瘤术(肿瘤部分切除)并不是一个很好的方案,孕期服药治疗可能较手术的损害更小。怀孕妇女停药后肿瘤再度增大者,如未能经再度应用多巴胺受体激动剂控制肿瘤大小时,如孕期已经足够长则可及时分娩,或者行经蝶手术。
8、哺乳
母乳喂养婴儿的妇女不能继续服用多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂会降低血清PRL水平而影响泌乳。没有证据表明哺乳可导致肿瘤增大。
9、远期随访
多巴胺受体激动剂治疗疗程至少1年。需要重视的是,部分患者经过数年的多巴胺受体激动剂治疗后仍能保持持续的肿瘤缩小。尚没有什么依据可以确定能否成功停药,但一些研究提示患者如长时间泌乳素水平保持正常且MRI显示未见肿瘤则可安全停用多巴胺受体激动剂。如患者经3年以上的多巴胺受体激动剂治疗后PRL水平正常且肿瘤体积显著缩小,可以尝试逐渐停药,但此类患者要密切随访观察,一旦泌乳素再度升高、肿瘤增大则立即恢复药物治疗。
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