内分泌是近年来迅速发展的一个学科，而基因的研究也是新兴的热门方向，随着研究的深入，越来越多的研究定位于基因与内分泌疾病的联系，故本文对此做一综述。
　　一、基因与糖尿病及其慢性并发症
　　1、基因与糖尿病
　　目前关于基因与糖尿病的联系，研究众多，但结论不一。
　　关于线粒体基因突变与糖尿病的研究，迄今,国内已报道30 多个家系,100 多例突变携带者。目前已知的突变位点20 多个,但mtDNA 转移核糖核酸亮氨酸tRNALeu(UUR) 基因3243A →G 点突变仍是最常见的突变点 。研究认为，线粒体基因突变导致糖尿病，机制在于氧化磷酸化受损、β细胞程序性死亡、钙离子平衡的破坏和核蛋白基因下调等。
　　近年来关于维生素D受体基因与1型糖尿病之间关系的研究已经取得一定进展。McDermott等对3个家系中1型糖尿病维生素D受体基因BsmⅠ位点多态性研究发现, BsmⅠ位点多态性与胰岛素分泌显著相关。有关维生素D 受体基因与2 型糖尿病的关系研究较少。刘凤英等的研究提示了维生素D受体的变异可能通过影响B细胞的分化而改变胰岛素应答,从而引起胰岛素分泌受损,与2型糖尿病的发生相关。
　　2、基因与糖尿病慢性并发症
　　关于基因与糖尿病慢性并发症，目前对糖尿病肾病的研究较多。Susztak等[6]应用基因芯片比较了db-db小鼠和链脲佐菌素(STZ) 诱导的糖尿病小鼠肾脏基因表达的情况。与正常小鼠相比,db-db小鼠和STZ诱导的糖尿病小鼠中肾脏仅有40个特异表达的转录体,而且,这两组之间仅有12 ％～13 ％的重叠。Makino等 用cDNA 基因芯片比较了db-db小鼠、db-m小鼠高血糖无蛋白尿期和DN微量蛋白尿期肾小球基因的表达谱,结果发现db-db 小鼠在微量蛋白尿期低氧诱导因子21、nephrin B2、小球上皮蛋白21和Pod21等基因表达上调。与足突细胞结构相关的基因如辅肌动蛋白4α和肌营养不良蛋白聚糖(DG1)表达也增加。这些基因的表达异常可能与2 型糖尿病患者早期糖尿病肾小球病变的发生有关。Wong等的研究结果表明，TGF-β1基因T29 →C多态性与糖尿病肾病（DN）发病相关。刘志红等[9]的研究表明，降钙素基因相关肽(CGRP)在DN 发生发展中有重要作用。CGRP与肾脏特异性受体结合, 发挥强大的舒血管作用, 尤其是入球小动脉较出球小动脉阻力降低更明显, 从而增加肾血流量, 导致肾小球内“高灌注、高压力、高滤过”, 这直接参与DN发生。GluT1 基因多态性可能与DN患者预后有关，但也有人Zintzaras等[11]通过对相关文献的荟萃分析,认为GluT1基因多态性与DN的易感性的关系还不明确，较大规模的临床试验并未发现相关性;而发现两者之间有相关性的均为较小规模且病例数较少的临床试验。
　　二、基因与甲状腺疾病
　　1、基因与甲状腺肿瘤
　　BRAF基因是RET和RAS的下游信号分子，其编码的B型有丝分裂原激活的蛋白激酶依赖性激酶的激酶（RAF）是RAS（一种G 蛋白）/RAF（有丝分裂原活化蛋白）/MEK（细胞外信号调节激酶）/MARK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路的关键成分，该信号通路调节细胞的生长、增殖和凋亡，当其发生改变时则可能导致肿瘤形成。因此，该突变可作为一个诊断和预后的分子生物学标记及开发治疗乳头状癌的基因靶。BRAF 基因突变与甲状腺癌的关系已成为目前研究的热点。。Nikiforova 等首次在未分化/低分化癌中检测到BRAF 基因突变（11.1％），随后众多研究者均得出较为一致的结论。
　　PTEN 基因是近10 年来发现的抑癌基因, 又名MMAC1 或TEP1。该基因具有调控细胞的生长、增殖、分化、凋亡、黏附和迁移等许多重要生物学行为, 在肿瘤的发生、发展、转移过程中起着重要作用。现已证明, 它可使PI - 3 K信号途径中的主要信号分子PIP3 等磷脂酰肌醇去磷酸化, 从而发挥重要的对肿瘤负调节作用[。李茂竹等的研究[表明，PTEN 在甲状腺癌的进展、转移、预后中有重要的评价作用, 其表达水平可望作为判断甲状腺癌病程及预后的参考指标。
　　Rapheal 等在甲状腺冷冻切片的研究发现, 细胞角蛋白219 (CK219)是区分甲状腺乳头状癌和良性增生滤泡、滤泡性腺瘤、滤泡性癌的一个有用标志物。研究发现CK219 mRNA在甲状腺癌组中100％ 有表达, 且显著高于正常甲状腺组、腺瘤组、结节性甲状腺肿组和桥本病组, 差异均有统计学意义。CK19 mRNA 与甲状腺癌的转移有关, 但是否能作为预测转移的指标还有待今后进一步研究。
　　2、基因与自身免疫性甲状腺病
　　Graves 病、桥本氏甲状腺炎和特发性甲减被统称为自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid disease , AITD)。这是一组由T 细胞介导的器官特异性自身免疫病。T细胞活化需要识别双信号系统，即MHC2抗原肽提供的第一信号和共刺激分子提供的协同刺激信号。共刺激分子中有正性和负性分子之分，二者之间的平衡对自身免疫的启动、发生、发展有重要意义。除CTLA24 (cytotoxic T lymphocyte antigen24 , CTLA24)外, PD21( programmed death21,PD21) 为新近发现的负性共刺激分子,在多种自身免疫性疾病发生发展中起作用。目前研究认为CT2LA24基因是AITD的易感基因。PD21是新发现的负性共刺激分子, 利用PD21Ig或抗PD21 的单抗在自身免疫病、器官移植、肿瘤的免疫治疗中发挥重要作用。对不同基因背景的PD21 基因缺陷鼠的研究证实PD21在体内发挥负性免疫调节作用,对外周免疫耐受的维持发挥重要作用 。PD21基因敲除的C57BL/ 6鼠发生进行性肾小球肾炎及狼疮样关节炎，PD21基因敲除的BALB/ c鼠发生扩张性心肌病，这种心肌病与自身免疫反应相关。PD21基因敲除的NOD 鼠比普通NOD 鼠更易发生1 型糖尿病。
　　3、基因与先天性原发性甲状腺功能减低症
　　先天性原发性甲状腺功能减低症是儿童内分泌疾病中最常见的一种, 发病率为1/3 000 ～1 /4 000,如果不能得到及时和适当的治疗，患儿会发生严重的智能落后和生长障碍。尽管绝大部分病例是散发的, 但是临床上仍可见到家系发病的情况， 近年来国外研究提出了一些相关基因, 提示该病存在遗传病因可能。目前已发现的相关基因可分两类， 一类与甲状腺胚胎发育有关, 如TSH R 、G sα、TTF-Ⅰ、TTF-Ⅱ和Pax8基因, 携带这类基因突变的患者存在不同程度的甲状腺发育异常; 另一类与甲状腺激素合成障碍有关, 如TPO 、TG 、N IS、TH O X 2、PD S 以及最近发现的M CT8 基因,存在这类基因突变的患者通常有甲状腺肿大。先天性原发性甲低患者中80％ ～85％ 存在甲状腺胚胎发育异常, 因此研究调控甲状腺胚胎发育的相关基因成为一个重要的切入点。综合国内外已有的研究结果表明, 目前已发现的甲低相关基因不能用以解释大多数甲状腺发育不良的先天性原发性甲低的发病机制, 要完全阐明先天性原发性甲低的发病机制, 需要进一步发掘和探索新的基因, 研究其调控因素以及环境影响因素。
　　三、基因与肥胖症
　　肥胖的遗传假说认为，在人类基因组中能促进能量正向平衡和导致肥胖的基因频率相当高。对此有诸多解释，大多数学者用“节俭基因学说”来解释这种现象。“节俭基因学说”认为，由于人类是在一个食物匮乏和劳务繁杂的环境中进化而来，而逐渐发展了一套应对食物匮乏的机制，即节俭基因的开放。这有利于人们适应当时恶劣的环境，但当事物丰富的今天其继续发挥作用时，则会导致肥胖以及一系列的疾病，对人类造成不利影响。由于基因在肥胖中的显著作用，从20世纪90年代开始人们致力于寻找肥胖的易感基因。近年来，在小样本的研究中个别单基因突变可能与肥胖相关，瘦素受体基因对体重变化有明显影响。阿片、促黑素原基因、激素原转化酶基因以及黑素皮质素受体基因等是近年来研究的热点。但由于导致肥胖的原因众多，目前尚不能确定哪个基因决定肥胖。
　　四、基因与高脂血症
　　2002年中国居民营养与健康现状调查结果表明我国成人血脂异常患病率为18.6％, 估计全国血脂异常现患人数1.6亿。其中：高胆固醇血症2.9％, 高甘油三酯血症11.9 ％,低高密度脂蛋白血症7.4％,另有3.9％的人血胆固醇边缘升高。我国成人超重率为22.8％, 肥胖率为7.1％。高脂血症不但是一种严重危害人类健康的疾病,而且还是冠心病和动脉粥样硬化等心血管病的主要危险因素。大量流行病学调查资料表明, 血脂及载脂蛋白水平随年龄增长而升高,同时又受多基因-多因素影响。脂蛋白酯酶(1ipoprotein lipase, LPL)是人体脂质代谢的关键酶类,表达于体内的大多数组织,尤其是骨骼肌、心肌和动脉组织,还由巨噬细胞分泌。它的活性是影响血脂水平的重要因素。国内外研究发现LPL基因的非编码区存在的多种遗传位点变异可导致LPL活性的下降并影响体内的血脂水平。流行病学研究提示人载脂蛋白Ε(apolipoproteinΕ,ApoΕ)基因多态性与血脂水平存有明显的联系, 对血脂浓度的影响显著。同时研究显示ApoΕ多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病( 冠心病) 及其严重程度的相关。
　　五、基因与垂体瘤
　　分子遗传学研究表明: 无功能性垂体腺瘤是单克隆起源，其中少部分肿瘤表现为常染色体显性症状,即多发性内分泌肿瘤I型(MEN1),其与肿瘤抑制基因MEN1的突变有关;其他肿瘤与染色体11q13的杂合子丢失相关。30％的生长激素腺瘤发生Gas基因的显性突变,但该突变在其他垂体腺瘤中发生率较低。有研究表明:在无功能性垂体腺瘤中,可有视黄醇类X 受体、雌激素受体和甲状腺激素受体的下降,这可能与激素的调控有关。然而,这些因素与垂体腺瘤之间的关系仍不明确。表皮生长因子受体在80％的无功能性垂体腺瘤中过度表达，而在功能性垂体腺瘤中不表达;在体外,表皮生长因子可促进无功能性垂体腺瘤的生长,而无功能性垂体腺瘤可上调表皮生长因子mRN。家族性垂体细胞增生和肿瘤发生之前至少与3个特殊基因发生改变有关。下丘脑激素、雌激素和生长因子可能通过使垂体内部环境发生有利于肿瘤发生的改变，加强遗传的不稳定性,基因发生突变，最终以单克隆形式扩增。
　　六、小结
　　近年基因研究的蓬勃发展也给内分泌病发病机制的研究与治疗带来了一线曙光，但是由于大部分内分泌病都不是单一基因突变造成的，牵涉基因众多，因此目前尚不能彻底有效把基因治疗应用于临床。内分泌病的基因机制的研究前途光明，任重道远。