脑转移瘤的治疗

　　脑转移瘤不治疗平均生存期4周，为癌症病人死亡的主要原因。其治疗目的在于改善症状、延长患者生存时间和提高生存质量。早年的标准治疗有激素和分次放射治疗;近30年来，手术切除肿瘤加术后放射治疗成为标准治疗方法之一;20世纪90年代以来放射外科(Radiosurgery)广泛应用于脑转移瘤的治疗，成为现代标准治疗脑转移瘤新兴手段。脑转移瘤患者的病情是多样的，多种因素影响病人的预后。

　　1、脑转移瘤预后因素评估

　　脑转移瘤病人治疗前评估预后因素对治疗方法、治疗方案制订和治疗后效果评价具有标准的指导意义。Gaspar 等(2000年)发表脑转移瘤放射治疗病人预后因素回归分析(RPA)将脑转移瘤病人按照远期生活质量评估(KPS)、原发癌控制情况、年龄和有无颅外转移分成三级：Ⅰ级为KPS≥70分，年龄<65岁，原发癌消退控制，颅外无转移;Ⅱ级为KPS≥70分，Ⅲ级为KPS<70分，其它3项中有1~3项不符合Ⅰ级者。脑转移瘤手术切除和放射外科治疗预后因素须增加原发癌的病理类型、颅内肿瘤状况(病灶数目、大小、部位及并发脑水肿、脑积水等)。

　　2、治疗方法的选择

　　⑴ 全脑放射治疗(WBRT) WBRT治疗脑转移瘤的历史悠久。

大量研究结论认为：

　　①WBRT可使50％病人改善症状，治疗后存活1~6个月时间，平均存活3个月;

　　②放射治疗的毒副作用有脱发、疲乏、厌食、恶心、呕吐、闭经、发热、听力丧失、急性放射性脑病、亚急性脱髓鞘综合征、放射性脑坏死、视神经萎缩和继发性脑卒中。长期副作用包括进行性痴呆、步态失调和大小便失禁等;

　　③WBRT疗程长，延误原发癌治疗;

　　④根据Murray等9104例RTOG研究结论：WBRT标准治疗方案总剂量为3000cGy，分10次照射，两周完成。增加总剂量和分次照射剂量并不提高疗效，相反增加副作用;

　　⑤WBRT治疗范围包括：颅内弥漫型转移瘤和不具备手术及放射外科治疗的转移瘤病例。关于手术切除后和放射外科后附加WBRT存在不同主张。近代研究表明手术结合WBRT可减少手术切除肿瘤原位复发，对远隔病灶复发和生存期延长无意义。对无法单独应用放射外科治疗的多发转移瘤WBRT可作为辅助治疗[9]。

　　⑵ 手术切除肿瘤 手术切除适用于位置表浅、平均直径大于3.5cm的单发转移瘤，原发癌已稳定控制，无手术禁忌证，年龄小于65岁，KPS>80分的患者。据Buckner等(1992年)综合多家研究结果报告脑转移瘤中单发灶占30％~50％，其中1/2有条件选择进行手术切除。

　　手术切除肿瘤可改善症状和延长存活期。Arbit等(1996年)报告583例手术切除脑转移瘤后病人平均存活期9.4个月，手术死亡率5.3％。手术切除后是否附加WBRT曾有不同主张。较早期的主张手术后附加WBRT成为标准治疗。以Patchell等(1998年)为代表的近代随机对比研究单纯手术切除与术后附加WBRT两组比较存活期和生存质量无意义差别，主张手术后无需附加WBRT。同时值得关注的WBRT的副作用妨碍术后复发病人的再治疗。

　　原发癌为非小细胞肺癌的单发脑转移瘤适于手术切除，Read等报道非小细胞肺癌与脑转移瘤双切除一年存活率50％，Pieper等1996年报道乳癌脑转移瘤手术切除平均生存期16个月，5年存活率17％，与放射外科治疗效果类似;但源于黑色素瘤的脑转移瘤大多是多发，不适合手术切除;源于小细胞肺癌、肾癌和肠癌的脑转移瘤手术切除复发率高，存活时间短，不及放射外科治疗效果。

　　⑶ 放射外科治疗 放射外科治疗适用于脑的任何部位的单发和多发肿瘤，肿瘤平均直径<3.5cm，有手术切除禁忌证不能手术切除的病人也可治疗，治疗后肿瘤复发的病人可再治疗。具有微创、治疗时间短、并发症少、无直接治疗死亡风险。

　　原发癌未治疗或未控制的病人放射外科治疗不影响对原发癌进行治疗。20世纪90年代以来放射外科广泛应用于脑转移瘤的治疗，放射外科治疗肿瘤局部控制率取决于KPS评分、肿瘤大小、边缘剂量大小、原发癌控制情况等预后相关因素。Boyd和Mehta等(1997年)报告用伽玛刀治疗脑转移瘤1700例，治疗控制率83~100％，平均生存期9.6个月。

　　Hasgawa等(2003年)报告伽玛刀治疗172例脑转移瘤，平均生存期8个月。年龄<60岁，KPS≥90，原发癌控制的病人平均生存期28个月，有生存期达96个月的长期存活病例;Sheehan等(2003年)报道69例肾细胞癌脑转移瘤控制率96％，平均存活期15个月(1~69个月)。O’neill等(2003年)回顾分析发现97例单发转移灶、病情相似患者分别用手术切除或放射外科方法治疗后平均随访20个月，两者存活期无显著差别，一年存活率和局部复发率手术组分别为56％和58％，放射外科组分别为62％和0％。存活病人的生存质量后者优于前者。

　　伽玛刀脑转移瘤的并发症少见，文献资料普遍报告并发症多为一过性灶周脑水肿，可逆性神经症状及肿瘤内出血，发生率<5％，未见有治疗死亡率的报告。其并发症根据出现时间的不同分为急性、亚急性和慢性。

　　急性并发症包括：头痛、恶心、呕吐、癫痫发作等，常发生在治疗后数小时至数天，经对症治疗后症状很快消失;亚急性并发症主要为放射性水肿、神经症状的恶化以及癫痫发作，发生在治疗后6个月内;晚期并发症为放射性脑坏死，大容积肿瘤及辅助全脑放疗的病人发生几率高。但脑转移瘤患者已经处于癌症晚期，长期生存患者少见，因此临床上发生放射性脑坏死的病例少见。

　　放射外科治疗脑转移瘤值得深入讨论的几个问题：

　　① 关于放射外科治疗脑转移瘤的边缘剂量

　　1995年之前的文献使用的边缘剂量较高，常用25~35Gy，并发症发生率较高，此后逐渐降低边缘剂量，也取得了高剂量同样的控制率，且降低了并发症率。当今常用边缘剂量为16~20Gy。深入研究显示原发癌的病例性质与肿瘤的边缘剂量存在差别，如源于肾癌、乳腺癌和黑色素瘤的转移瘤边缘剂量要高于肺癌脑转移。

　　Goodman等(2001年)研究682个脑转移瘤在强化MRI的显示分为均匀强化占59％，非平均强化32％和环形强化8％三型。后两种类型含耐放射的乏氧肿瘤细胞，所用剂量应大于均匀型。

　　② 关于放射外科治疗后要不要附加WBRT?

　　近几年研究结果一致表明放射外科治疗后附加WBRT对患者生存期、生存质量和肿瘤的复发无任何有意义的改善，而且增加副作用和妨碍肿瘤复发病人的再治疗。因此不主张放射外科治疗后附加WBRT。

　　③ 关于放射外科治疗脑多发转移瘤的标准

　　放射外科治疗多发转移瘤的病灶数目限定在3个、5个、10个以内、或多于10个各家均有不同报道，目前尚无统一标准。从治疗技术角度看，Leksell伽玛刀可同时设计多个矩阵，距离靠近的肿瘤可设在同一矩阵内，一次可治疗5个甚至10个以上病灶。

　　根据近年研究成果认为放射外科治疗脑转移瘤为取得良好效果应遵循以下原则：

　　A. 脑转移瘤病人治疗前应常规进行严格的RPA评级，依据病人RPA制定治疗方案;

　　B. 多发肿瘤由总容积大小决定是否选入治疗。Chang等研究表明脑转移瘤容积大小与肿瘤的控制率呈反向相关。根据多数文献肿瘤容积大于35cm3时，放射外科肿瘤控制率低，易发生并发症;

　　C. 多发灶多靶点治疗安全累积剂量允许范围为2.16~8.51Gy。Nakaya等(2002年)报道105例患者转移灶均超过10个，一次治疗累积剂量4.83Gy，少于分次放疗每次2.0Gy的累积剂量8.25Gy，随访未发现严重并发症，故认为超过10个病灶的患者可采用放射外科治疗。

　　④ 辅助治疗

　　激素和高渗脱水剂主要用于脑水肿、颅内压增高的病人;化疗和放疗联合用于多发的小细胞肺癌、黑色素瘤脑转移瘤有辅助治疗效果。合并癫痫的病人治疗前后用抗癫痫药物治疗。

　　六、结论

　　脑转移瘤是癌症病人死亡的主要原因。早期诊断和治疗可以有效缓解症状、延长生存期和提高患者生活质量，最后大部分脑转移瘤病人死于原发癌。现代治疗的方法包括WBRT、手术切除和放射外科。其中以放射外科最为实用、安全、有效、简便，为越来越多的患者所接受。

　　依据病人个体风险和预后因素准确评估，结合原发癌病理类型、转移灶部位、大小、病灶数和症状选择治疗方法和方案可获取满意疗效。放射外科治疗脑转移瘤适应证和技术参数尚需进一步规范。

　　七、伽玛刀治疗脑转移瘤的适应证

　　1、适用于脑任何部位的单发和多发肿瘤。

　　2、肿瘤平均直径< 3.5 cm。

　　3、有手术切除禁忌证的患者。

　　4、治疗后复发的肿瘤。

　　5、患者及家属要求进行伽玛刀治疗。

　　6、无伽玛刀治疗的禁忌证。