垂体腺瘤长期以来发病机制主要有两种不同的论点: (1) 垂体本身缺陷; (2) 下丘脑功能失调。前者纯粹由于局部因素, 垂体细胞处于功能亢进状态并进而形成腺瘤, 早期摘除微腺瘤有望获得根治。后者由于下丘脑功能紊乱激发垂体病变形成腺瘤, 因此, 垂体腺瘤的发生只是下丘脑内分泌功能紊乱中的一个阶段而已。故切除垂体腺瘤只能治标, 不能治本, 术后必须辅以下丘脑区放疗或药物治疗, 且易复发。有关垂体瘤克隆性质的研究争论已久。单克隆肿瘤起因于单个细胞核的突变产生致癌基因(oncogene) 或抑癌基因( tumo r supp resso rgene ) 灭活。多克隆肿瘤则起因于外源性刺激(生长因子、下丘脑促激素等)导致一组细胞的增生。近年来分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学诸学科的飞跃猛进,促进内分泌学的迅速发展, 新的概念不断涌现, 旧的概念得到更新, 垂体腺瘤的发病机制亦在逐步阐明。

　　1、基因突变在垂体腺瘤发生中的作用

　　原癌基因突变与垂体腺瘤:GsA基因突变　G 蛋白家族系一组三磷酸鸟苷(guano sine t ripho sphate, GTP) 结合蛋白, 是将信息从受体传递至效应器的重要环节。目前已知有30 多种G 蛋白形成一个超家族。按其相对分子质量(M r) 不同分为大小两大类。大G 蛋白[M r (80～ 90) ×103 ]是由A、B、C三个亚基组成的异三聚体, 与激素信息的传递密切相关。小G 蛋白[M r (20～ 25) ×103 ]仅为一多肽链, 相当于大G 蛋白的A亚基。G 蛋白一般指异三聚体大G 蛋白。G 蛋白按A亚基的不同可分为Gs、Gi、Gq 及G12 4 组, 其中兴奋性G 蛋白( st im u lato ryGA, GsA) 对其偶联的效应器腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC) 起兴奋作用, 而抑制性G 蛋白( inh ib ito2ry GA, GiA) 对AC 则起抑制作用。现已克隆出包括GsA和GiA的21 个A亚基的cDNA。G 蛋白在与GTP 结合时呈活性, 而当GTP 水解成GDP 时则失活。在一些内分泌肿瘤中, G 蛋白的基因突变, 突变的g sA抑制GTP 水解, 导致GsA亚基的持续激活。例如, 在约40％ 垂体生长激素(GH) 腺瘤的肿瘤细胞内存在着g sA基因突变, 突变位点在第201 位A rg, 由CGT (A rg) 变为TGT (Cys) 或CGT(A rg) 变为CA T (H is) , 其次是第227 位Glu, 由Glu变为A rg 或Glu 变为L eu。GsA第201 位A rg 是GTP 酶的活性所必需的。因此, 第201 位A rg 的突变将使GsA丧失其GTP 酶的活性, 使G 蛋白持续处于激活状态(GsAGTP ) , 从而激活AC,使肿瘤细胞cAM P 含量升高, 进而通过cAM PöP KA 途径使肿瘤细胞大量分泌GH (GH 的分泌是cAM P 依赖性的) ,并促使其细胞增生。迄今为止, 虽还不能肯定g sA的突变是否能导致垂体腺瘤, 但在转基因动物模型中业已间接表现出,GsA的持续激活可能在垂体腺瘤的发病机制中起重要作用。虽然g sA的突变在GH 腺瘤的发病机制中起重要作用, 且其突变率很高, 但在垂体PRL 腺瘤、ACTH 腺瘤、TSH 腺瘤中的发生率很低。这可能是因为调节这些激素分泌的下丘脑释放激素不是通过GsA, 而是通过其他类型的G 蛋白而起作用的。例如LHRH 通过Gq11 蛋白、TRH 通过GqöPKC 途径来发挥作用。GsA基因突变如果发生在发育早期, 会导致M cCune2A lb righ t 综合征, 其时会有多种组织受累,如多发性骨纤维结构不良、自主性卵巢功能性早熟,咖啡巧克力色斑、自主性甲状腺或肾上腺结节, 且易患垂体GH 腺瘤。如g sA基因突变发生在发育晚期,则仅影响个别组织, 如出现甲状腺或垂体结节。1. 1. 2　R as 癌基因　Ras 亦是一种GTP 酶。人体内有3 种同源的ras 原癌基因, 分别为H2ras, K2ras和N 2ras, 称为P21ras 单体蛋白, 属小G 蛋白家族,具有GTP 酶活性。R as 基因第12ö13、61 两个特异位点的错义突变使其转变为致癌基因。这种突变在一些癌肿中经常发生, 如在甲状腺肿瘤中占30％。但迄今为止在垂体腺瘤中则属罕见只能作为垂体肿瘤具有高度侵袭性的一种生物学标记4 ]。

　　垂体瘤转化(p itu itary tumo r2t ran sfo rm inggene, p ttg ) 基因　该基因由199 个氨基酸组成,
是一种肿瘤转化基因, 能诱发肿瘤形成。于1997 年首先由Pei 和M elm ed 发现。但在正常垂体中未见p ttg 表达。现认为p ttg 是垂体腺瘤是否具有侵袭性的一种生物学标记。近来又在垂体腺瘤组织中克隆出另一个p ttg家族基因――p ttg 2, 其功能尚待进一步阐明。1、2抑癌基因与垂体腺瘤　抑癌基因是抵御肿瘤发生的最重要保护机制之一, 其完整的生物活性能有效防止肿瘤发生。

　　1 型多发性内分泌腺瘤(m u lt ip le endocrineneop lasia2É ,m en2É ) 基因　这是一种常染色体显性遗传性疾病的基因。患者会同时发生甲状旁腺、垂体前叶、胰岛细胞以及甲状腺、肾上腺等内分泌肿瘤。近已发现m en2É 基因位于11 号染色体的长臂13 区(11q13)。在散发性垂体腺瘤中约有20％ 的肿瘤组织中存在11q13 位点上的杂合子状态缺失, 提示11q13 区内的抑癌基因失活可能是m en2É 有关的遗传性和散发性内分泌肿瘤发生的原因。1997 年Chandrasekharappa 等 克隆出m en2É 基因, 并命名为m en in 基因。现有不少报道认为m en in 基因是大多数单克隆起源的垂体腺瘤的始发因素。

　　成视网膜细胞瘤( ret inob lastom a, rb) 基因　R b基因是细胞周期的重要调节蛋白。位于染色体13q14 上rb的两个等位基因的失活, 将产生RB瘤。用免疫组化法研究发现良性ACTH 腺瘤中有明显的Rb 蛋白的表达, 而恶性ACTH 腺瘤及其转移中则无此表达, 提示rb 基因可能在良性垂体ACTH腺瘤向恶性的转变中发挥重要的作用。

　　嘌呤结合因子(nm 23) 基因　在浸润性垂体腺瘤中, nm 23 基因的H2 型异构体的表达明显减少, 并且与肿瘤的海绵窦浸润有关, 提示基因可能是另一个与垂体瘤发生有关的抑癌基因。1. 3　细胞周期蛋白依赖激酶(CDK) 抑制因子

　　抑癌基因p 16　CDK (cyclin2dependen t k i2nase) 复合物在细胞周期的调控过程中起关键性作用。p 16 是CDK4的特异性抑制因子。p 16 位于人类染色体9p 21, 由3 个外显子和2 个内含子组成。p 16基因的功能产物P16 蛋白与周期蛋白(cyclin)竞争结合CDK4, 阻止Rb 蛋白的磷酸化, 从而阻止细胞从G1 期进入S 期, 抑制细胞的生长。导致p 16 基因功能产物P16 蛋白丢失的机制很多,如缺失、突变、甲基化以及p 16 基因转录和翻译水平上的调控因素变异等。当抑癌基因p 16 发生甲基化后, 就不能正常转录、翻译合成抑癌蛋白及发挥抑癌作用,细胞即有可能发生单克隆增生形成肿瘤。垂体腺瘤是常见的单克隆起源肿瘤。近年来证明垂体腺瘤p 16基因CPG 岛甲基化的发生率高达70％～ 80％ , 提示p 16基因甲基化失活对垂体腺瘤的发生起重要作用。抑癌基因p 27　P 27 系另一个CDK 的抑制因子, 能抑制细胞周期的进展, 但迄今尚未发现垂体腺瘤中有p 27 基因的突变。

　　2、转录因子与垂体腺瘤

　　转录因子按其结构不同可分为4 大类: (1) 螺旋2转角2螺旋类转录因子, 如P it21öGHF21 (P it21) ;( 2) 锌指状蛋白, 如雌激素及其他类固醇激素的受体; (3) 螺旋2襻2螺旋(helix2loop 2helix) 类, 如c2my c癌基因; (4) 亮氨酸拉链结构蛋白, 如c2f os 抑癌基因。在垂体PRL 腺瘤、GH 腺瘤及无功能性腺瘤中有雌激素受体(est rogen recep to r, ER ) 的表达,ER能调节c2f os 基因的表达。C2my c 在垂体腺瘤和正常垂体组织中均有表达, 但其在肿瘤发生中的意义还不清楚。神经内分泌肿瘤标志基因IA 21 具有锌指状结构的转录因子, 其在垂体腺瘤等一些内分泌肿__瘤中有表达, 而在正常组织中均无表达, 提示它与内分泌肿瘤的发生可能有关。

　　3、垂体腺瘤细胞中表达的受体及其意义

　　在正常情况下, 下丘脑分泌的生长激素释放激素(grow th ho rmone releasing ho rmone, GHRH ) 促进垂体GH 细胞分泌GH, 下丘脑分泌的生长激素抑制因子和肝脏分泌的生长介素(som atom edine,SM ) 或胰岛素样生长因子1 ( in su lino id grow th fac2to r21, IGF21) 则抑制GH 的分泌。在各型垂体腺瘤中均有TRH 受体的表达, 故在GH 腺瘤和无功能性腺瘤患者中给予TRH 均会引起GH 和糖蛋白激素的A、B亚基的分泌。在大多数垂体腺瘤中有表皮生长因子(EGF) 的表达, 提示EGF 可能通过EGF受体在浸润性垂体腺瘤中起一定的作用。

　　4、生长因子与垂体腺瘤

　　目前认为生长因子在垂体腺瘤的发生中并非原始触发因素, 但在业已转化的垂体腺瘤细胞中可能起重要作用。碱性成纤维细胞生长因子2 (basic f ib rob lastgrow th facto r22, bFGF22) 　bFGF22 在正常垂体和垂体腺瘤细胞内能刺激PRL 的分泌。人垂体腺瘤组织表达bFGF22, 但在体内未发现bFGF具有促进细胞分裂的效应。在转基因鼠的垂体细胞内虽有bFGF22 的大量表达, 亦并不会形成垂体腺瘤。4. 2　转化生长因子( t ran sfo rm ing grow th facto r2A,TGF2A) 　TGF2A系由50 个氨基酸组成的肽类分泌蛋白。当其与细胞膜的EGF 受体结合时, 能促进细胞的有丝分裂。在正常垂体PRL 细胞和垂体腺瘤组织内均有TGF2A的表达。在TGF 2A转基因小鼠的垂体组织出现高表达TGF2A后, 会引起垂体PRL 细胞的增生, 并最终形成PRL 腺瘤, 提示TGF2A在PRL 腺瘤的发生中可能起重要作用。

　　甘丙肽(galan in ) 　甘丙肽系一种垂体激素 , 对一些垂体分泌的激素有旁分泌和自分泌的调节作用。雌激素能诱导甘丙肽的表达。在雌激素诱导的垂体PRL 腺瘤中, 甘丙肽的表达明显升高。在人GH RH
转基因鼠的垂体GH 细胞内, 甘丙肽和GH 的表达和分泌明显增高。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 能促进甘丙肽的分泌, 体外培养也证实CRH 促进ACTH 腺瘤细胞甘丙肽的分泌, 但在正常人体内CRH 并不促进甘丙肽的分泌。给予大鼠雌激素后其垂体内甘丙肽的表达和分泌明显升高, 但并不一定形成PRL 腺瘤。提示甘丙肽在垂体腺瘤的发生中并不起始动作用, 而是在促使已转化的垂体腺瘤细胞的单克隆扩增中起重要作用。