1897年德国Bayer 公司Felix Hoffman首先合成乙酰水杨酸，1899年以商品名阿司匹林作为抗炎、解热、镇痛药进入临床。1967年Quick报道，阿司匹林可延长出血时间，之后又报道阿司匹林具有抗血小板作用[1]。1966年Quick发现，并非所有Ⅷ因子缺乏者服用阿司匹林后均出现出血时间延长，提出了阿司匹林抵抗这一概念。Smith和Willis随后报道，阿司匹林可抑制血小板产生前列腺素，但不能抑制凝血酶诱导的血小板聚集[2]。抗血小板治疗可使心脑血管病患者发生脑血管病的危险性降低23％，但相当多的患者也存在阿司匹林抵抗[3-5]。

　　1、阿司匹林抵抗的概念

　　阿司匹林抵抗系指阿司匹林不能阻断血栓形成、延长出血时间、抑制血栓素的生物合成，在体外试验中不能发挥抗血小板作用[6]。Gum等[7,8]研究了325例稳定型心血管病单纯服用阿司匹林325mg/d，疗程7 d以上的患者。他提出了阿司匹林抵抗的实验室标准，即10 mmol/L浓度腺苷二磷酸时血小板平均聚集70％，0、5mg/ml浓度花生四烯酸时血小板聚集20％，符合上述2个条者称为阿司匹林抵抗，符合其中一条者称为阿司匹林半敏感者(aspirin semiresponders)。阿司匹林抵抗或阿司匹林半敏感者多为女性，吸烟者较少。阿司匹林抵抗、阿司匹林半敏感者有随年龄增长而增加的趋势。阿司匹林敏感性在不同种族、有否患有糖尿病、血小板计数的高低、有无肝肾疾病的患者之间无明显差异[9]。

　　Grundmann等[4]报道，53例患者服用阿司匹林(100 mg/d)进行二级预防，其中18例无症状者至少在24个月内未出现过脑血管病症状，35例有症状者3 d内患过缺血性脑血管病或TIA，平均疗程至少60个月。结果发现，有症状者凝血时间明显缩短，12例凝血时间正常(34％无效)，而无症状者凝血时间均延长。Helgason等[10]研究了113例在卒中预防中和33例急性卒中发病前服用不同剂量阿司匹林(325、650、975和1 300 mg/d)患者的血小板功能抑制情况。结果发现，85例 325 mg/d、6例 650 mg/d可见血小板聚集完全受到抑制，22例血小板聚集部分受到抑制的患者中9例增量325 mg/d、5例剂量达650 mg/d、1例剂量达975 mg/d时血小板聚集也完全受到抑制。3例服用1 300 mg/d者血小板功能仍只部分受到抑制。Helgason等[11]研究了306例复发性卒中患者，阿司匹林剂量从325 mg/d增至1 300mg/d，随访33个月。结果发现，阿司匹林抵抗的发生率为8、2％。29652例高危患者长期服用阿司匹林，2年后血管病(急性心肌梗死、卒中、血管性死亡)的发生率为12、9％，而29743例对照组为16、0％，二者比较有显著差异(P<0、05)[8]。Friend等[3]研究了阿司匹林对56例高脂血症患者的疗效，发现疗效差者总胆固醇和低密度脂蛋白浓度均高于疗效好者。Macchi等[12]报道，98例服用阿司匹林(160 mg/d)至少1个月的患者中，阿司匹林抵抗发生率为29、6％，且阿司匹林抵抗者多Pl(A1/A1)基因型。其中，25例改用阿司匹林 300mg/d至少1个月后复查，结果11例凝血时间未延长，且均为Pl(A1/A1)基因型。某些学者发现，与对照组相比，阿司匹林抵抗者虽经氯吡格雷和肝素抗凝治疗，但CK-MB升高的危险性仍然增加2、9倍[13]。

　　2、阿司匹林抵抗的机制

　　2、1 生物利用度

　　剂量不足、依从性差、水杨酸蓄积干扰阿司匹林接近环氧合酶(COX)-1结合位点、同时服用短效非甾体抗炎药(NSAID)可阻断阿司匹林的长效作用或质子泵抑制剂可使阿司匹林丧失疗效[2]。Catella-Lawson等发现，NSAID(如布洛芬)可干扰阿司匹林对COX-1的不可逆性抑制，与COX离子通道内的对接位点竞争性抑制相关[6]。

　　2、2 血小板功能异常

　　血小板转换率改变，产生新的非阿司匹林化血小板;新合成的血小板COX-2表达程度不同;血小板对腺苷二磷酸、胶原蛋白的敏感性升高。

　　COX为前列腺素生物合成的限速酶，有COX-1和COX-2两种形式。COX-1可在多数细胞和组织表达，调节血小板功能活性，调控止血。正常情况下，在多数组织检测不到COX-2mRNA和蛋白。COX-2见于血管内皮细胞、平滑肌细胞和血小板，半衰期较短。COX-2诱导提供前列腺素H2生成的替代途径，甚至阿司匹林治疗的血小板生成血栓素A2(TXA2)，刺激血小板聚集。不同患者COX-2的表达程度不同。某些促炎或促有丝分裂刺激，如细胞因子、生长因子、内皮素等可诱导COX-2表达，介导炎症和免疫反应。阿司匹林通过抑制COX依赖性TXA2形成而抑制血小板聚集。COX-1受到抑制时，TXA2合成和血管内皮细胞前列环素(PGI2)的合成障碍，PGH2生成受到抑制。TXA2促进血小板聚集和血管收缩，而PGI2抑制血小板聚集、诱导血管舒张，故阿司匹林有抗血栓形成和促进血栓形成双重作用。阿司匹林可抑制COX-1，但不能抑制高浓度COX-2[1，8，14]。Weber等[14]发现了3种COX-2蛋白特异性抗体。与COX-1相比，阿司匹林抑制COX-2的作用要弱170倍。如果阿司匹林抑制90％以上的TXA2，则很少量的COX-2即可影响临床疗效。

　　2、3 血小板多态性

　　PI胶原蛋白受体多态性;COX-1、COX-2、TXA2合成酶或其他花生四烯酸代谢酶多态性;PI纤维蛋白GPⅡbⅢa多态性; FVal34Leu多态性，导致小剂量阿司匹林对XⅢ因子激活抑制。

　　2、3、1 COX-1基因多态性

　　PGG/H合成酶或COX-1为类花生酸产生的第1个酶，将花生四烯酸(AA)转化为PGG和PGH。COX有两种酶解活性：COX活性催化PGG形成，氢过氧化物酶活性(HOX)将PG还原为PGH。PGH经COX酶作用进一步分解成PG和TX。阿司匹林不可逆性抑制COX-1，阻断TXA2形成，COX-1基因多态性可能是阿司匹林抵抗的结构基础。多年前，研究人员研究羊PG/H合成酶(COX-1)，分离出的DNA含有COX-1全部编码区域，发现COX-1有三种可能糖基化位点，其中二个位于氨基分子末端。阿司匹林可使COX-1氨基位点在靠近羧基末端的丝氨酸530位点发生乙酰化。在羊实验中，研究人员以丙氨酸替代Ser-530形成突变Ala-530，发现天然、突变COX互补DNA(cDNA)均有类似COX-1、HOX(COX-2)活性，但仅天然型COX Ser-530可为阿司匹林不可逆性阻断。阿司匹林导致COX-1乙酰化在530位点形成凸出侧链，干扰氨基酸结合，但不见于突变型。其他研究人员后来在猿猴细胞529位点表达人PI和人红白血病细胞cDNA，发现丝氨酸529位点多态性可致COX活性明显下降，几乎不能检出[15]。

　　2、3、2 PI和血管内皮细胞COX-2 mRNA过度表达

　　COX-2为1991年发现的第2个COX活性基因。COX-2可使PG还原为PGH，在炎症和细胞生长中起着重要作用，结构类似于COX-1。COX-2主要见于脑和脊髓，也可在妊娠、分娩时表达。采用RT-PCR、western blot研究20例正常人COX-2mRNA、蛋白的表达，发现所有PI均可见COX-2阳性表达。另一项研究检测人血管内皮细胞COX-1、COX-2的PG水平，发现白介素1β(IL-1β)可上调COX-2活性，与TAX2相比(增加2倍)，PGI2、PGE2生成增加(分别增加54、84倍)，而COX-1的表达水平则无明显变化。上述材料表明在炎症和动脉硬化时，COX-2可致血管内皮细胞TXA2生成增加[15]。

　　2、3、3 PI受体多态性

　　PI膜糖蛋白(glycoproteins，GP)Ⅱb/Ⅲa受体在PI聚集中起着重要作用。阿司匹林经干扰COX非依赖性细胞内信号转导影响GPⅡb/Ⅲa的调节。COX非依赖性信号转导途径包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、钙离子释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、蛋白激酶C。某些微弱激动剂，如ADP、肾上腺素、胶原蛋白所致的GPⅡb/Ⅲa激活可由阿司匹林部分性阻断，如有PLA2基因型，上述替换途径可进一步削弱抗PI作用。PI激动剂，TXA2，经细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体。GPⅡb/Ⅲa受体一旦成为配体竞争状态，即与纤维蛋白原和纤维蛋白原受体结合，促进PI聚集[15]。PI基因Pl(A1/A2)、C807T、C-5TKozak 分别编码GPⅢa、GP Ⅰa/Ⅰia、GP Ⅰb 。

　　整联蛋白(integrin) α2β 3为纤维蛋白原受体，也称von Willebrand因子。正常PI表面仅少量表达，存在个体差异，可介导PI聚集。整联蛋白有数种遗传性双态现象(dimorphisms)其中两种最常见等位基因2等位基因编码Leu-33(PIA1或HPA-1a)和Pro-33(PIA2或HPA-1b)，高加索人的等位基因频率分别为0、85、0、15。2个GP多态性与PI表面受体密度相关，涉及GPⅠa/Ⅱa(C807T多态性)和GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ(C-5TKozak多态性)受体黏附。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，GP受体多种等位基因变异可致黏附受体成分表达、功能、免疫遗传学的多样性。胶原蛋白为PI重要激活因子，GpⅠa/Ⅱa受体密度增加反映了可能的凝血危险因素。Homoncik等研究10例正常人服用100 mg/d 11 d，发现GPⅠa/Ⅱa水平最高者凝血时间最短，提出基因决定的胶原蛋白受体密度可影响基础凝血时间和阿司匹林诱导的凝血时间。Macchi等[12]发现阿司匹林抵抗与C807T、C-5T Kozak多态性无关，而与纯合型A1等位基因相关。Cooke等发PIA1/A2PIA1/A1PI在肾上腺素和ADP中聚集相同，离体阿司匹林干预可强烈抑制PIA1/A2基因型。Michelson等发现与其他基因型相比，在无阿司匹林干预时，PIA2(+)对ADP激活阈值较小。Lutomski等发现肾上腺素诱导的PIA1/A2在阿司匹林药理学相关浓度2、5 5μmol/L时最敏感[8，12，15]。Moshfegh等研究177例心梗、89例对照，发现GpⅠa/Ⅱa基因807T(873A)纯合型为16、4％，对照组为5、6％，发现等位基因携带者危险性增加3倍。807T纯合型携带者如同时吸烟，则AMI危险性增高，吸烟可致PI聚集增强[15]。

　　2、3、4 PITXA2(TP)受体

　　Cayatte等研究载脂蛋白E基因敲除小鼠，发现给TP受体拮抗剂可明显减轻主动脉根部损害和细胞间黏附分子1(ICAM-1)表达，而阿司匹林则否。离体实验给予TP受体拮抗剂可阻断TP激动剂诱导的内皮细胞ICAM-1表达[16]。

　　2、4 PI与其他血细胞、衍生物的相互作用

　　其他因素包括红细胞诱导的PI激活阻断不足;阿司匹林化PI、血管细胞的跨细胞花生酸代谢;单核细胞-局噬细胞衍生TXA2;COX-1/COX-2催化的血管性PGI2作为TXA2调质或血管性纤溶酶原激活剂(r-PA)释放。

　　PI、红细胞相互作用通过PI释放反应、类花生酸生物合成、PI募集可影响PI反应性。红细胞可诱导血栓素B2(TXB2)合成增加，释放5-羟色胺、β血小板球蛋白(thromboglobulin，β-TG)、额外ADP，表明红细胞可调节PI类花生酸的形成。研究5例健康志愿者服用小剂量阿司匹林(50mg/d，15 d)PI、红细胞的相互作用，发现阿司匹林可下调红细胞对PI反应的增强作用，最大抑制见于首剂500 mg，2 3周后，红细胞逃脱抑制，PI反应性增强。研究82例(62例心脏病服用阿司匹林 200 mg/d，20例卒中服用阿司匹林 300 mg/d-1，连用3月以上)，发现2/3患者服用200~300mg/d-1阿司匹林不能阻断PI聚集。可分为3组：1组(32例，39％)不论有无红细胞，阿司匹林均可阻断PI募集;2组(37例，45％)单独评估PI时，可阻断PI募集;但如存在红细胞，则有PI募集;3组(13例，16％)刺激PI时即有PI募集，红细胞可使之增强[5]。

　　2、5 其他因素

　　肾上腺素水平升高(过量身体锻炼、精神应激);吸烟;氧化应激和F2异前列腺素(PGF2α)生物合成，后者为非酶解过氧化的花生酸生物产物;阿司匹林与乙酰胆碱介导的一氧化氮抗PI和扩张血管的相互作用。红细胞可促进血栓形成，增强PI反应性[2，6，8]。

　　阿司匹林促进内皮功能改善，出现剂量依赖性平滑肌血管扩张，介导一氧化氮和超极化因子释放，而动脉硬化、动脉硬化危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等可使之减弱，与内皮衍生的释放因子缺乏相关。晚近研究19例冠状动脉硬化或动脉硬化危险因素患者(经血管造影证实)，发现给予1克阿司匹林赖氨酸盐水静注后，血管扩张作用明显增强，而无动脉硬化患者则否[1]。

　　氧自由基分解的脂质过氧化非酶解过程可产生多种PGF样生物质，8-iso-PGF2α为其中的一种血管收缩剂(也称8-epi-PGF2α)，可增强PI与其他PI激动剂的反应。PGF2α源于花生四烯酸的COX作用，细胞激活时释放，在血浆中循环，在尿中排泄。PGF2α水平升高见于不稳定心绞痛、糖尿病、高脂血症、吸烟者，表明上述患者氧化性损伤的危险性增高，自由基生成增多，抗氧化作用减弱，导致阿司匹林不敏感性血栓素的生物合成。可能的解释为单核细胞和巨噬细胞的COX-2诱导是局部炎症反应所致。高水平PGF2可致胶原蛋白、ADP、花生四烯酸、PGH2/TXA2条件下剂量依赖性、不可逆性PI聚集[5]。

　　吸烟可促发PI聚集。PI聚集增多可由PI聚集比(PAR)降低证实。PI因子4为溶酶体的成分之一，称为a颗粒。PI聚集时释放PI因子4，可中和抗血栓作用。非吸烟者、习惯性吸烟者吸烟前服用阿司匹林可阻断PAR的降低[5]。

　　运动可增加Ⅷ因子水平和PI激活，影响凝血。某些激动剂如凝血酶、肾上腺素、去甲肾上腺素等可促进PI激活。运动后PI聚集增加可能与去甲肾上腺素水平升高相关，表明存在非COX途径的PI激活。研究11例正常对照服用阿司匹林14 d，分别给去甲肾上腺素0、15、0、75nmol、kg-1，发现阿司匹林不能阻断去甲肾上腺素给药后的PI聚集，去甲肾上腺素可增强正常人PI聚集和分泌。运动或应激条件下交感神经激活，抗PI治疗效果不明显[5]。

　　阿司匹林治疗的疗程也影响到阿司匹林抵抗。对150例正常人口服阿司匹林(100或300mg/d)2、6、12月前后ADP和胶原诱导的血小板聚集研究发现，服药2月时可完全抑制血小板聚集，但长期服药可使其有效性进行性下降[13]。

　　3、阿司匹林抵抗的临床干预手段

　　阿司匹林抵抗尚无特异性治疗，推荐的干预手段有：第一，5~40％血管病并非动脉硬化所致，需用其他治疗。第二，依从性差或药量不足(长期剂量75mg/d)，5％患者不能耐受阿司匹林或过敏，可用腺苷二磷酸受体拮抗剂氯吡格雷。第三，采用其他抗PI药物可阻断阿司匹林无效的途径。联用氯吡格雷、阿司匹林优于阿司匹林单用。联用潘生丁、阿司匹林，或华法令、阿司匹林均可改善疗效[8，11]。噻氯匹定、氯吡格雷为噻乙吡啶类药物，可选择性抑制ADP诱导PI聚集，不影响花生四烯酸代谢。噻氯匹啶、阿司匹林联用可明显降低卒中发生率，白细胞降低、PI减少性紫癜等副作用限制其应用。氯吡格雷相对安全，PI抑制较噻氯匹啶完全，发生胃肠道出血、皮肤、血液副作用几率较低。2万人3期临床试验研究尚未发生PI减少性紫癜，仅近期报道11例PI减少性紫癜。Eikelboom等提出动态观察阿司匹林治疗患者尿11脱氢血栓素B2(11-dehydrothromboxane
B2)浓度，可监测发生AMI或心血管死亡危险性，及时进行干预。

　　其他环氧化酶抑制剂如苯磺保泰松(sulfinpyrazone)、吲哚布芬(indobufen)、三氟醋柳(triflusal)，并无抗PI作用。采用阿司匹林、潘生丁联用预防卒中，第2次卒中随机双盲对照预防试验(ESPS-2)研究6602例缺血性卒中(76％)或3月内TIA发作(24％)病史24个月，分别服用阿司匹林 25 mg/d、潘生丁200mg/d、二者联用、安慰剂，发现联用药物者与安慰剂相比降低危险性36、8％，与阿司匹林相比降低危险性22、1％，与潘生丁相比降低危险性24、4％，但致死性卒中发生率无明显差异。美国FDA批准Aggrenox(阿司匹林25 mg +潘生丁200 mg)每日二次用于缺血性卒中或TIA二级预防，该药每月费用为阿司匹林的6倍，类似于氯吡格(Plavix，75mg/d)。血栓素受体拮抗剂如GR 32 191、BMS-180 291(ifetroban)、BM13、177(sulotroban)并未进入临床应用。糖蛋白受体拮抗剂如sibrafiban、xemilofiban尚未进入临床应用。