胰腺癌的恶性程度极高，其在美国肿瘤相关性死亡中居第4位，而在我国居第7位，且近年发病率呈明显上升趋势,5年生存率低于5％。目前，手术切除仍然是唯一可能彻底治愈胰腺癌的有效方法。然而，可切除胰腺癌仅占其患者总数的15％～20％，通过根治性手术切除后，5年生存率可达15％～20％。大部分胰腺癌患者，因胰腺解剖位置深在及其早期缺乏特异性的临床表现致使疾病在发现时已有局部或远处转移，从而使手术无法达到切缘阴性(即R0切除)，导致术后复发率高，预后差。可见，如何有效提高“可能切除的胰腺癌切除率已成为困扰广大外科医师的棘手难题。近年来，随着新辅助治疗理念的提出、发展与不断完善，其在显著提高BRPC的R0切除率及延长胰腺癌患者整体中位生存期中发挥了不可替代的作用。有鉴于此，本文对NT在BRPC中的最新研究进展做一综述，以期为探讨合理的治疗方案及提高临床诊疗水平提供一定的参考。

　　一、NT 在BRPC中的重要意义

　　BRPC亦可称为“交界性可切除胰腺癌”，于2006年由Varahachary等首次提出，之后多家学术机构又对其进行了更为明确的定义。将BRPC在解剖学层面上从“局部晚期胰腺癌”中分开，可为一部分存在血管受累但却能行切除重建的胰腺癌患者提供了完整切除的机会。2012年，《NCCN胰腺癌临床实践指南》对BRPC的标准定义如下：①原发疾病无远处转移;②肿瘤对肠系膜上静脉(SMV)/门静脉(PV)的侵犯存在以下情况之一：肿瘤毗邻挤压SMV/PV，并导致血管管腔狭窄;肿瘤包绕SMV/PV但未包绕邻近动脉;肿瘤栓子或肿瘤包绕造成短距离的静脉闭塞，但受累血管的近端及远端均存在正常血管，可进行血管切除和重建;③胃十二指肠动脉被包绕一直延伸至肝动脉，并可伴肝动脉短距离的包绕或邻接，但未累及腹腔干;④肿瘤邻接肠系膜上动脉(SMA)，但是血管受累周径≤180°。尽管手术治疗对于BRPC在技术上是可行的，但肿瘤阳性切缘的比率无疑也会显著增加，从而降低了胰腺癌的远期治疗效果。

　　NT，即通过术前全身化疗M局部放疗以减小肿瘤负荷实现降期治疗，从而达到提高术中肿瘤完整切除率、降低术后肿瘤复发率及延长患者生存期的目的。NT早期多应用于乳腺癌和直肠癌的治疗中，但在胰腺癌的综合治疗体系中，其能否达到理想的治疗效果尚存在分歧和争议。笔者认为，虽然目前尚无Ⅲ期临床试验数据显示NT后手术和直接手术对BRPC治疗效果的差异，但其在BRPC综合治疗中的重要意义在于：①胰腺癌行胰十二指肠切除术后的并发症发生率仍高达25-50％,这样会使术后的系统化疗受到极大干扰。而NT会使患者在发现肿瘤的第一时间即接受系统治疗，从而更早受益;②可在治疗期间对个体的肿瘤生物学特征进行观察并对肿瘤进行重新分期，确定肿瘤播散范围，从而筛选出病情稳定、具备手术指征的患者，避免手术给已发生远处转移而无法实施根治性切除的患者带来的不必要的创伤和打击，进而提高患者短暂生存的生活质量;③NT可使肿瘤降期，从而使患者获得R0切除或降低因血管重建所带来的手术复杂性;④NT不会增加胰腺癌术后并发症的发生率;⑤对肿瘤微转移进行早期治疗有利于提高患者的整体治疗效果;⑥有利于在治疗早期评估肿瘤对放化疗的敏感性和疗效，为术后辅助治疗方案的选择提供参考依据。

　　二、NT 在BRPC中的应用

　　2009年，NT被列入当年发布的《NCCN胰腺癌临床实践指南》，而2011中国版《NCCN胰腺癌临床实践指南》则进一步提出“在手术量较大的胰腺中心，大多数NCCN机构倾向于对BRPC患者先实施NT”。可见，NT已被大多数NCCN机构认可，而不同的个体化治疗方案则在提高BRPC患者R0切除率和远期生存率中发挥了积极的作用。

　　1 、新辅助化疗

　　目前，BRPC的NAC主要可分为以吉西他滨和亚叶酸钙为基础的两种化疗方案，而适当、合理地联合应用多种化疗药物则可避免单一药物长期应用所引发的毒性反应、造血系统和免疫系统抑制等相关并发症的发生。

　　Motoi等研究吉西他滨联合替吉奥(S-1)的NAC方案对BRPC患者手术疗效的影响。实验结果表明，NAC治疗组(N)与直接手术治疗组(S)手术切除率相近，分别为92％和86％，而组分别为组的N组明显长于S组。吉西他滨联合S-1的NAC方案在治疗BRPC中的效果优于直接手术治疗。Rose等对2008～2012年符合美国肝胆胰实体肿瘤外科协会标准而接受NAC的BRPC患者的研究数据进行回顾性分析。结果显示，64个参与实验的患者中，39人(61％)符合切除标准并进行了手术探查，而31人(48％)进行了手术切除。在已切除的患者中，18人(58％)淋巴结阳性，15人(48％)进行了联合静脉切除，27人(87％)获得了R0切除。术后90天死亡率为0,16％的患者出现了严重并发症，30天再入院率为10％。64名患者的中位生存期为23.6个月，81％的手术切除患者一般状态良好。可见，扩大的NAC方案可被BRPC患者很好耐受，而选择围手术期并发症发生率低的患者进行根治性手术切除则会有利于延长其生存期。Sahora等对25名胰腺癌(12例BRPC,13例不可切除的胰腺癌)患者进行为期8周的NAC方案(吉西他滨+多西紫杉醇)后，8人进行了手术治疗，其中7人获得R0切除(4例BRPC,3例不可切除的胰腺癌)，接受手术治疗者的平均中位生存期为16个月，而未行手术治疗者为12个月。近年来，随着介入技术的不断发展与完善，局部化疗技术正在积极的开展并逐渐应用于BRPC的治疗中。Takamori等研究表明，局部化疗(5-FU，125mg/m2/天，作肝动脉、胰腺动脉灌注)+全身吉西他滨化疗(800mg/m2/天)的NT方案可被胰腺癌患者很好耐受，并且联合手术及术后化疗可使患者的中位生存期延长至36.5个月，5年生存率可达30.5％。

　　2、新辅助放化疗

　　BRPC的新辅助放疗多与化疗联合应用，主要包括分别以5-FU、吉西他滨、奥沙利铂及吉西他滨联合奥沙利铂为基础的放化疗方案。

　　Leone等对39名局部进展期胰腺癌患者实施吉西他滨联合奥沙利铂为基础的NAC-RT 方案。先进行吉西他滨联合奥沙利铂诱导治疗，对无肿瘤进展者进行为期2周的标准化的50gy+吉西他滨的放射治疗。结果表明：患者总的中位肿瘤无恶化生存期为10.2月，其中BRPC患者为16.6个月;患者总的中位生存期为16.7个月，其中BRPC患者为27.8个月,15例BRPC患者中的9人进行了成功的手术切除。因此，对局部进展期胰腺癌患者实施吉西他滨联合奥沙利铂诱导后的放化疗是可行的，且BRPC患者与无法切除的患者均可临床受益，获得手术切除机会，从而提高远期生存率。Kim等研究足量的吉西他滨+奥沙利铂+放疗在胰腺癌中的治疗效果。来自4个中心的68名患者(39例BRPC患者,23例可切除胰腺癌患者，6例不可切除胰腺癌患者)参与了实验。对所有参与者进行2个为期28天的NAC-RT后进行筛选，筛选出可实施手术者和不能手术需进行下一个疗程者。66例患者(97％)完成了第1疗程的治疗，61例(90％)完成了第2疗程的治疗。实验期间不良反应包括中性粒细胞减少症(32％)、血小板减少症(25％)和胆道阻塞或胆管炎(14％)。43例患者(63％)进行了手术治疗，其中36例(84％)获得了R0切除。患者总体中位生存期为18.2个月，进行手术治疗者中位生存期为27.1个月，未进行手术者中位生存期为10.9个月，R0切除患者中位生存期为34.6个月。实验结果表明，足量的NAC-RT方案在胰腺癌治疗中是可行的，并可显著提高胰腺癌患者手术的R0切除率，而参加者中主要为BRPC患者是实验取得较好效果的重要原因。McGinn等研究表明,在以足量吉西他滨为基础的NAC-RT方案中应用局部放疗替代全身放疗，可以被50％～97％的BRPC患者很好耐受，从而避免其引起的严重的并发症及迟发毒性反应。Katz等对1999年至2002年的160例BRPC患者进行回顾性研究。在完成了NAC-RT的125例患者中，66例实施了胰十二指肠切除术，18例(27％)进行了血管切除，62例(94％)获得了R0切除，而手术切除者中位生存期明显长于非手术治疗者。

　　笔者认为，BRPC进行新辅助化疗时是否应同时实施放疗需慎重，需遵循个体化方案，因人而宜，因为：①目前，尚无充分的证据显示放疗在BRPC的NT方案中是必要的;②放疗费用较为昂贵,患者经济负担较重;③放疗导致的胰腺组织纤维化会增加手术切除的难度。

　　三、思考和展望

　　BRPC理念的提出使胰腺癌的综合治疗进入了一个全新的阶段，而如何采取最佳的个体化NT方案使患者受益最大化仍是国内、外学者研究的焦点。目前，BRPC的NT仍然面临着以下问题：①影像学检查是目前诊断BRPC的主要标准，但其对SMV和PV浸润诊断的准确率分别为95％和93％，仍具有一定的局限性;②NT前进行的胰腺组织病理学穿刺活检可能会引起癌细胞种植和胰瘘、出血等相关副损伤的发生;③对放、化疗不敏感的BRPC患者采取NT可能会延误手术时机，从而使患者丧失获得根治性治疗效果的机会;④NT可引起胰腺组织纤维化，进而增大了影像学检查评估肿瘤体积、血管受累等情况的难度，并影响了其对肿瘤分期判断的准确性;⑤NT整体治疗费用较高;⑥NT期间患者可诱发暴发性胰腺炎，甚至死亡。

　　BRPC的NT方案的标准化和个体化要求使用兼顾对个体患者高敏感性与低毒性的化疗药物或耐受性良好的放疗方案，优点包括：①可提高患者对NT的敏感性;②减轻治疗期间药物对患者的毒性反应;③减轻化疗对患者身体的损害程度，使其维持相对良好的一般状态;④可有效缩短治疗时间;⑤有效避免治疗期间肿瘤局部进展或远处转移，进而延误手术时机;⑥可提高患者对手术的耐受性，加快其术后恢复等。近年来，基因诊断和分子诊断技术的不断发展和完善使得BRPC个体化的NT方案逐渐成为现实。此外，传统中药在降低化疗药物毒性反应及放化疗副损伤、调节机体耐受、改善患者预后等方面具有巨大的优越性，而将其引入到BRPC的NT中可有望弥补西医在某些方面的不足，从而取得更为理想的治疗效果。综上，NT在BRPC的综合治疗中发挥了越来越重要的作用。广大的外科医师也有必要进一步开展更多前瞻性、多中心、大样本、随机、对照研究来制定更为标准、规范、个体化的NT方案，从而有效提高BRPC的R0切除率，改善其预后。