乳腺癌内分泌治疗常见认识误区

　　乳腺是女性性特征之一，乳腺的正常代谢有耐于多种激素，尤其是雌激素和孕激素的协调作用，这些激素受体必须与细胞内的特异性蛋白质相结合后才能发挥作用，这些特异性的蛋白质就称为雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)。

　　当细胞发生癌变时，细胞可以部分或全部地保留正常的雌激素、孕激素受体系统，肿瘤细胞中激素受体的功能与正常细胞相似，说明该肿瘤细胞的生长仍然依赖原来的激素环境调节，这类肿瘤称为激素依赖性肿瘤，约占乳腺癌的55％-65％;相反，有些肿瘤在癌变过程中，其受体系统完全丧失，不能再作为激素的靶细胞，其生长不再受激素的控制与调节，此属非激素依赖性肿瘤。据此，乳腺癌在临床上分为激素受体阳性和激素受体阴性的肿瘤，激素受体阳性的肿瘤接受内分泌治疗，激素受体阴性的肿瘤只能进行化疗。

　　乳腺癌的内分泌治疗已经有100多年的历史，比化疗药物的应用要早得多，早在1890年，Beatson首先报道切除卵巢可使乳腺癌退缩。乳腺癌内分泌治疗主要用于激素受体阳性，对激素敏感的肿瘤。内分泌治疗具有给药方便、不良反应少和疗效持久等优点。在临床应用中有以下常见认识误区：

　　1、乳腺癌患者如果激素受体阳性，内分泌治疗的效果都很好。

　　乳腺癌的内分泌治疗是在结合患者临床信息的基础上，再依据其肿瘤组织的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER-2)的表达状态来制定相应的治疗方案，并预测治疗效果和评估预后，因此，乳腺癌病人的ER、PR、HER-2检测结果是决定如何选择治疗方案的依据，其检测结果受到诸多因素的影响，包括标本的前期处理、固定、检测方法及实验室质量控制、检测结果的判读和病理报告的规范化等。

　　乳腺癌患者采用内分泌治疗的先决条件是ER或PR必须是阳性，但是ER、PR阳性结果却是包括一个很大的范畴。ER、PR阳性是指受体表达有1个阳性~90个阳性都叫阳性，其疗效也会有很大的不同。目前对激素表达状况还没有标准来做到量化，有的医院用弱阳性、阳性、强阳性来表示，绝大多数医院只用阳性来表示，因为乳腺癌内分泌治疗效果还与年龄、是否化疗、有无肥胖等因素有关。

　　就像肿瘤医学所有信息一样，治疗效果都不会是100％，即使是ER和PR均是强阳性的患者，有效率也只有75％左右，疗效持续时间也有个体差异。因此，即使是激素受体阳性的乳腺癌患者在内分泌治疗期间也要定期到医院进行医学检查。

　　2、乳腺癌患者，激素受体阳性表达永远不会改变，内分泌治疗永远有效。

　　目前乳腺癌内分泌治疗的唯一选择依据是乳腺癌组织ER、PR受体表达阳性，通常以原发肿瘤诊断时的参数进行选择，即使是对数年后发生转移癌的患者，治疗选择也是依据此。目前国内外多个研究已经发现，同时诊断的原发肿瘤和转移部位的肿瘤生物标志物缺乏一致性，经过治疗干预后，肿瘤的生物学行为也会出现或丢失，表现为原来激素受体阳性，对内分泌治疗有效，经过化疗或内分泌治疗后，激素受体表达为阴性，内分泌治疗失去效果;或者原来激素受体阴性，经过化疗以后，激素受体表达为阳性，可以接受内分泌治疗。

　　我在2010年曾经报过一项科研课题，“乳腺癌生物标志物表达状态的时间变异性”，检测了168例长期随访(>5年)的乳腺癌患者不同时间点的组织标本，并通过免疫组织化学进行ER、PR及人表皮生长因子受体(HER-2)检测，比较不同时间点上述生物标志物的差异，同时分析与患者原始治疗和复发后治疗的关系。在激素受体的表达中，有5例ER表达下调，2例ER表达上调，2例出现PR表达下调。该结论说明，乳腺癌患者的激素受体及HER-2的表达会随着时间及治疗方法而改变，出现复发或转移的患者需要再次取组织标本检测上述生物标志。如果难以获取组织标本，在治疗中要密切观察病情变化，一旦治疗效果不理想，要及时更改治疗方案。

　　3、乳腺癌内分泌治疗无不良反应。

　　乳腺癌内分泌治疗的效果随着内分泌治疗药物的问世及改进逐年俱进，乳腺癌内分泌治疗的策略正在发生着深刻的变化，随着第三代芳香化酶抑制剂的研发成功，其对乳腺癌的治疗地位愈发明显，并逐渐成为乳腺癌内分泌治疗的重要手段。但是，所有药物都是双刃剑，在治疗肿瘤的同时，也会有不良反应，乳腺癌内分泌治疗也不例外。

　　他莫昔芬，是1971年引入临床治疗的第一个雌激素受体拮抗剂，被誉为乳腺癌内分泌治疗的里程碑。他莫昔芬的作用机制十分复杂，对乳腺表现为抗雌激素作用，而对骨则呈现部分雌激素样作用。对于绝经后患者，因为其轻微的雌激素样作用，可能会阻止骨质疏松症的进展，而对于绝经前患者可能加速骨成分的丢失。此外，他莫昔芬的严重副作用有：子宫内膜癌、血栓栓塞、脑血管事件的发生，等。在用他莫昔芬治疗过程中，要定期到医院做盆腔彩超检查，子宫内膜的厚度达到一定数值就要进行诊刮或改换用药。

　　第三代芳香化酶抑制剂，是一类药，包括来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，主要适应症是绝经后的乳腺癌患者。第三代芳香化酶抑制剂可以有效抑制95-98％的芳香化酶活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，从而使雌二醇水平显著降低，这必然对绝经后乳腺癌患者的骨生理过程产生复杂影响，也就是导致成骨细胞的活性降低，破骨细胞的功能相对增强，导致骨量减少，进而骨密度降低。

　　有关第三代芳香化酶抑制剂导致骨健康状况下降的研究有多个，结论是一致的。因此建议对于用第三代芳香化酶抑制剂治疗的患者要进行骨质疏松症的防治，一般预防治疗方法是：口服钙剂1500mg/d，维生素D400-800IU/d;建议增加运动，如步行每周至少4次，每次至少40分钟。