亚临床甲状腺疾病的治疗

　　亚临床甲状腺疾病的定义为血清TSH异常升高（亚临床甲减）或降低（亚临床甲亢）而外周甲状腺激素浓度尚在实验室参考范围内的疾病。

　　这种甲状腺功能检查的异常在人群中非常普遍，已经在教科书和评论文章中广泛讨论过。在1986~2001年这段时间里，从Pub Med索引中（限于标题和评论）查到19篇关于亚临床甲减的文章，8篇关于亚临床甲亢的文章（如在整个查阅领域中可查到更多的文章）。本文主要讨论有争议的问题：有这种异常的患者需不需要治疗。

　　最终结论

　　如果一个亚临床甲状腺疾病患者经充分检查和被正确告知关于这种疾病以及治疗方法后愿意治疗，就应该给予治疗。不管病人是否选择了治疗，今后定期检查是很重要的。

　　实际步骤

　　处理亚临床甲状腺疾病时应遵循以下各点。下面给出了一些说明和特殊观点的细节。

　　处理亚临床甲状腺疾病时应遵循以下各点

　　1.几个月后（比如3个月）复查以确定诊断。

　　2.从疾病分类学上确立疾病的亚型。

　　3.临床症状和体征的情况。

　　4.其他危险因素和疾病的状况，危险因素是否长期存在和预后的估计。

　　5.告诉患者有关疾病的情况，是接受治疗还是随访观察。

　　6.尊重患者的决定。

　　7.随访。

　　亚临床甲状腺疾病与严重疾病

　　短暂性血清TSH异常在住院患者特别是在严重疾病患者中，并且在疾病恢复期的一段时间里是常见的。这可能是疾病本身或药物治疗导致的。在这种情况下不能诊断亚临床甲状腺疾病，也不能开始治疗。

　　短暂性亚临床甲状腺疾病

　　通常亚临床甲状腺疾病的病因与明显甲状腺疾病的病因相同，治疗的方法也相同。就象明显的甲状腺疾病一样，在开始终身药物治疗或给予损伤性治疗之前，评价暂时性状态的可能性是很重要的。亚急性和寂静性甲状腺炎应被排除，还应评估出是否由于碘摄入过量或药物引起的异常。放射性碘治疗和甲状腺外科手术治疗后的第一年期间，亚临床甲状腺功能异常是常见的，不用给予终身性或长期性治疗。

　　亚临床甲减的常见病因

　　自发性亚临床甲减在人群中是比较普遍的，摄碘多的人更易罹患。病人可以分为两个主要的亚型：一部分在血清中可以检测到抗甲状腺抗体（TPO-Ab和/或Tg-Ab），另一部分则不能检测到。

　　甲状腺抗体阳性的病人估计是由自身免疫性甲状腺炎引起的，他们最可能发生进展性甲状腺功能不全，每年有5~10％的患者从亚临床状态发展成明显的甲状腺功能减退。

　　常见血清TSH升高而甲状腺抗体阴性的情况，其发生机制目前尚不清楚。这些患者可能患有以T-细胞应答占优势的不同亚型的自身免疫性疾病。尸检发现有甲状腺炎组织学改变的发生率明显高于在人群中血清标本的阳性率，然而其中可能还有其他发病机制。此亚型发展成明显甲状腺疾病的危险性比较低一些（每年大约有2％左右）。

　　了解到疾病有进展的危险性，因此必须定期复查，特别是对于那些尚未治疗的患者。另一方面我们不认为疾病有进展的危险性就应早期开始治疗。患者目前的状况应该是决定是否治疗的主要依据。如果目前的状况没有严重到要开展治疗，那么将在发现有病情进展时才开始。不管现在是否进行治疗都要进行随访。如果早期治疗能阻止甲状腺功能衰退的进展，并且能稳定甲状腺功能的部分生理调节状态，这将是早期治疗的重要理由。应用T4替代治疗后常可见到甲状腺抗体水平的下降，但是这方面尚缺少临床相关的对照研究。

　　亚临床甲亢的常见病因

　　亚临床甲亢重要和主要的原因基本上有赖于人群碘摄入的水平。在碘摄入轻到中度低下（尿碘排泄的中位值25~120mg/24h）人群或者最近几十年碘摄入如此低下的患者，亚临床甲亢的主要病因是功能自主性甲状腺结节。在这些地区亚临床甲亢比亚临床甲减的发生更多，在60岁以上老人中有5~10％的患病率。另一方面，自发性亚临床甲亢在高碘摄入区并不普遍，如有发生，主要是由于患者为治疗甲减或者为减小甲状腺结节的大小，或者为了防止以前的甲状腺癌的复发而服用大剂量的T4所导致。

　　支持和反对亚临床甲状腺疾病治疗的论点

　　赞成治疗的主要论点

　　1.在亚临床甲状腺疾病中血清TSH的变化不能完全代偿甲状腺功能，在个别病人中，外周甲状腺激素的作用并不正常。

　　2.亚临床甲状腺疾病可伴有其他器官的功能受损，而治疗甲状腺功能紊乱可以逆转运种损害。

　　3.亚临床甲状腺疾病可能增加发生各种严重功能紊乱的长期危险。

　　4.亚临床甲状腺疾病的治疗一般不复杂，而且，与观察对照一样，控制疾病负担的费用也不贵。

　　5.大多数类型亚临床甲状腺疾病自发性消除的可能性很小。

　　6.在妊娠期间母亲甲状腺功能受损增加胎儿的危险性。

　　反对治疗的主要论点

　　1.相当大比例的患者虽经治疗但并没感到健康状况比以前更好。

　　2.治疗通常将涉及终身服药（亚临床甲减）。

　　3.治疗可以引起明显的副作用（亚临床甲亢）。

　　4.亚临床甲状腺疾病的长期危险可能取决于其他危险因素，在一些亚型患者中其危险度是比较低的。

　　5.需要大量的研究来明确这种疾病的重要性及相关的危险性以及长期治疗的益处。

　　6.亚临床甲状腺疾病非常普遍，对如此普遍的功能紊乱，在治疗合法化之前应有充分的证据证明治疗的必要性。

　　有关亚临床甲亢和甲减的论点很多是相似的。即使外周甲状腺激素值在实验室参考范围内，变化的血清TSH也标示着甲状腺功能的异常，这点已经明确。当患者群与健康对照组相比较时，或者通过治疗使血清TSH正常化前后测定血清甲状腺激素相比较，T4和T3的平均浓度有明显改变。血清甲状腺激素浓度的变化范围明显小于实验室参考范围。因此，在实验室参考范围内，个体的T3和T4浓度数值从正常变化到异常有很大的空间。甲状腺功能衰退从亚临床到明显状态（T4或T3值超出参考范围）的进展时间在不同个体之间相差很大，要依据每个人正常的T4和T3水平在实验室参考范围内的高低]。血清TSH对于甲状腺功能的改变比血清T4更敏感（10倍）。因此，TSH偏离参考范围比T4或T3更早，并且能显示出亚临床甲状腺疾病属于哪种类型。

　　轻度甲状腺疾病的临床结果

　　轻到中度的异常甲状腺激素水平（对于个体而言）能显示出外周甲状腺激素效应的小的改变。从本质上讲，亚临床甲状腺疾病同明显甲状腺疾病没有什么不同，而是相对轻微些。因而临床表现也一样，只是程度上要轻些。仔细监测心功能发现亚临床甲亢和甲减患者都可能有心功能的异常，经过治疗后可以逆转。一个非对照性研究显示亚临床甲减病人眼内压升高的发病率高，经过治疗可以恢复。

　　甲状腺激素另一个重要作用是影响大脑和神经肌肉功能。在一个单盲的安慰剂对照研究中Jaeschke等通过15个（对照组16个）老年受试者服用T4超过6个月，使平均血清TSH从12.1减少到4.lmU/L。在这个研究中应用了很多调查表和认知功能测验，结果认为治疗有效，但是综合的记忆心理测量评分，只有统计学上的意义（p=0.01）。这种改进相当于在一个IQ测试中8.7分的差异。那些赞成中老年亚临床甲减患者观察等待的作者认为其中的意义有限。观察等待者也应和治疗组那样有同样多的对照和血液化验。考虑到在这个研究中T4剂量相对不足，T4的生理特性以及价廉的T4替代疗法和观察到的对记忆的影响，很难赞同他们得出的结论。我们的观点是观察等待应该由已知病情的患者自己决定而不是由医生和保健系统决定。

　　同亚临床甲状腺疾病有关的长期危险因素

　　亚临床甲减的一个主要问题是发生动脉粥样硬化的危险。亚临床甲减常伴有血清中致动脉粥样硬化的脂质的改变，应用T4替代后，致动脉粥样硬化的脂质会有小的改变，包括血清总胆固醇小量减少（0.2~0.4mmol）和LDL-胆固醇的下降。目前尚无大群体的干预研究表明替代治疗对血管性疾病和死亡率的影响。在Whickham20年的随访研究中没有发现心血管疾病和亚临床甲减之间的显著联系。另一方面，最近荷兰对一组老年妇女的研究中，发现亚临床甲减所并发的心肌梗塞的发病率与其他已知的危险因素相同，比如：高胆固醇血症、高血压、吸烟和糖尿病。

　　亚临床甲亢的主要问题在于它是造成心房纤颤和骨质疏松症的长期危险因素。Framing ham数据分析表明，在血清TSH＜0.1mU/L的参加检测者中，心房纤颤的发生增加了3倍。甲状腺激素促进骨转换，很多研究都评估了亚临床甲亢和骨质疏松症之间的联系。一个服用T4使TSH长期受抑制的变位分析没有发现对绝经前妇女的骨质有影响，而对绝经后的妇女每年额外有0.91％的骨质丢失。两个有对照的干预性研究表明，在绝经期妇女中，由多结节甲状腺肿引起的亚临床甲亢经治疗可以减少骨中矿物质的丢失，而未经治疗的，每年有2％左右骨中的矿物质丢失。

　　有证据显示血清TSH＜0.lmU/L的亚临床甲亢对病人能产生有害作用。临界值的TSH（0.1~0.4mU/L）则否。

　　亚临床甲减的治疗

　　甲状腺素替代疗法可以直接依照治疗明显甲减的规则，可以通过调整T4的剂量使血清TSH正常化。TSH参考值的范围根据测定方法和相关人群可能有所不同。在丹麦的人口调查中，既往无甲状腺疾病史、超声和TPO-Ab检测正常的人群，95％的参考范围是0.4~ 3.6mU/L。通常实验室参考范围较大，常取4或5mU/L为上限，大于此值可诊断亚临床甲减。在治疗期间T4经小剂量的调整，把TSH稳定在0.8~2.5mU/L之间，以后每年对甲状腺功能进行调控，得到终身控制。

　　亚临床甲亢的治疗

　　对于有多结节甲状腺肿和单个热腺瘤的患者，应选择放射性碘治疗。但合并症的危险性比用T4治疗亚临床甲减高。放射性碘治疗5年后有10~20％左右的患者发展为甲减，由于TSH受体自身免疫被激活，l~2％的病人可发展成Graves病。放射性碘治疗甲状腺肿的一个好处是能使甲状腺缩小（过1~2年后缩小50％左右）。如果给予低剂量的抗甲状腺药物，则必须坚持终身使用。

　　结论

　　亚临床甲减和亚临床甲亢是没有明确定义的功能性异常，但轻到中度甲状腺功能衰退或功能亢进和明显甲状腺疾病有连续性。

　　很多亚临床甲减的患者没有疾病的明显症状和体征，并且感觉不到用T4治疗后有什么不同。但有l/4~1/2的患者在血清TSH调节到正常后健康的总体状况改善了，客观测试表明记忆功能也改善了。经过治疗后致动脉粥样硬化的危险因素也有轻微的改善，最近，在老年女性的人口调查中显示，亚临床甲减可能是心肌梗塞的一个独立危险因素，其严重性与高血压、血脂过多症、吸烟和糖尿病相同。T4替代治疗几乎没有什么副作用。

　　亚临床甲亢可能影响健康，并且可见到有超常的心脏室上性早博。这可能是使房颤发生的危险增加3倍的原因。绝经期后的妇女发生骨质疏松症的危险增加了，治疗后骨中矿物质密度可增加。由于自主性结节而使血清TSH受抑制的患者应进行放射性碘治疗。甲减行T4替代治疗时应正确控制剂量，防止剂量过大。完全抑制血清TSH的T4疗法只限在有复发高度危险的甲状腺癌病人中使用。

　　治疗后需要长期性的随访。一些患者不情愿接受长期的治疗，在这类病例中，应从生化检验和临床表现上对甲状腺状态以及其他危险因素依据病情而进行监控。

　　都认为在治疗中应避免用复方成药，避免费用过高。然而，很多老年病人（至少在丹麦）现在正采用一系列效果不明确的，无学术文献支持的，花费高的，非处方的天然产品来改善他们的健康。如果这样的病人存在血清TSH的异常升高，无疑应立即用T4替代治疗来使他们的甲状腺功能正常化。