胰腺癌(Pancreatic cancer, PC)是常见的恶性程度较高的消化系统肿瘤，5年生存率仅3％，中位生存时间低于6个月[1]。在欧洲已成为最主要的致死疾病之一[2]。胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，进展快，多数患者就诊时已属晚期。20年来胰腺癌的总手术切除率和5年生存率无显著变化[3]。因此早期诊断和综合治疗已成为改善胰腺癌治疗效果的关键所在。癌前病变是恶性肿瘤发展的起始阶段，是给予治疗、阻断恶变的最佳时机。胰腺癌癌前病变包括胰腺上皮内瘤变、慢性胰腺炎、导管内乳头状粘液性肿瘤和粘液性囊性肿瘤等。近年来流行病学调查及病理组织学研究的进展对于上述病变有了一些新的观念。本文就如何认识和处理胰腺癌癌前病变做一简要述评。

　　胰腺上皮内瘤变( Pancreatic intraepithelial neoplasia, Pan IN)是近些年来提出的新术语，为胰腺小导管上皮细胞非典型增生至原位癌这一系列癌前病变演变发展的连续过程。Pan IN与胰腺癌的关联首先由Sommers 和Meissner发现，而后Klimstra和Longnecker提出该病变的名称及分级和诊断标准，并在1999年世界胰腺癌研讨会上得到学术界的认可和采纳。2000年Hruban等[4]通过检测胰腺正常导管、各级Pan IN和胰腺癌的基因改变，阐述了正常胰腺导管上皮经过上皮内瘤变发展至胰腺癌的不同阶段涉及到的不同基因变化，将胰腺癌的组织学变化与分子遗传学改变联系了起来。

　　胰腺上皮内瘤变可分为3级，其中1级又可分为A、B两个等级。正常导管上皮是单层立方或低柱状上皮，无粘液性胞质及排列拥挤和异型的核。Pan IN-lA上皮由高柱状细胞组成，核位于基底，有丰富的粘液性胞质。Pan IN-1B上皮病变较Pan IN-lA出现了乳头、微乳头或基本上为假复层结构。Pan IN-2上皮病变大多为乳头状结构，细胞出现核的异常改变，包括极性消失，核增大，排列拥挤，假复层等。Pan IN-3上皮病变通常是乳头或微乳头状结构，细胞核失去极性，出现营养不良性杯状细胞，偶可见异常核分裂。此类细胞核形态类似于癌，但无基底膜的侵袭[5]。

　　已有多项研究证实Pan IN为胰腺癌发展过程中的重要阶段。从正常胰腺到慢性胰腺炎和胰腺导管腺癌，组织中Pan IN发生率逐渐增加，尤以高级别Pan IN更为显著，而高级别的Pan IN病变仅见于胰腺腺癌和慢性胰腺炎组织中[6]。Swartz等[7]发现浸润癌恒定表达粘蛋白24， Pan IN随着级别的增加，粘蛋白24表达也随之增强。新近的多项研究结果显示，COX-2及p53在高级别Pan IN组织及胰腺癌组织中的表达明显强于低级别Pan IN组织及正常胰腺组织中，两者具有统计学差异[8-10]。国外已有学者应用二甲基苯并蒽 (DMBA)制作大鼠胰腺癌模型, 动态观察到Pan IN向胰腺癌发展的形态学变化过程[11]。

　　由于Pan IN为胰腺上皮组织形态学变化，非肿块形成阶段，临床上无腹痛、黄疸、消瘦等特殊症状，给早期诊断带来巨大困难。至今尚未见有人分离和建立出Pan IN细胞株，既往获得的有关Pan IN细胞特性认识主要源于对Pan IN和胰腺癌混合性组织的分析，故目前医学家对Pan IN的生物学特性缺乏系统而全面的认识。如何识别和诊断胰腺上皮内瘤变已成为提高胰腺癌早期诊断和改善胰腺癌预后的关键之一。随着基因生化分析手段的进一步发展，我们有理由相信Pan IN将成为未来的早期阻断胰腺癌发展的理想靶点。

　　1、慢性胰腺炎

　　慢性胰腺炎(Chronic pancreatitis, CP)已公认为胰腺癌的病因因素之一。多个流行病学调查、循证医学论著均支持慢性胰腺炎与胰腺癌存在着密切联系。一项由6个国家对2000多例确诊为CP的患者进行2年以上的联合调查表明，CP患者PC发病的相对危险度增加16倍[12]。另一项大规模流行病学调查发现，胰腺癌的发生与慢性胰腺炎病程呈正相关，慢性胰腺炎患者随访10年及20年后，分别有2％和4％发展为胰腺癌[13]。

　　目前认为反复出现的慢性炎症逐渐破坏和损伤胰腺的正常生物屏障，长期刺激诱发胰腺癌。胰腺癌的高发年龄较慢性胰腺炎发病年龄晚10～20年，符合炎症癌变的时间。慢性胰腺炎和胰腺癌都好发于胰头，胰头肿块型胰腺炎患者的病理标本中常可见灶性癌变。近年证实部分CP和PC具有一些相同的基因突变谱，如约40％的CP存在K-ras基因12密码子点突变，约30％的CP存在p16，BRCA1，PRSS1，CFTR等基因突变，约20％的CP存在p53基因突变，提示CP与PC发生存在着遗传变异上的密切关系[14-15]。

　　肿块型慢性胰腺炎和胰头癌在临床上有时难以区分。两者通常均以梗阻性黄疸和胰头肿块为首发表现。肿块型慢性胰腺炎所表现的黄疸和腹痛的主要特点为轻微、波动性、间歇性,而胰头癌的黄疸和腹痛常以渐进性加重为特点。病史在一定程度上有利于两者鉴别。肿瘤标志物CA19-9、CA242、CEA对于鉴别诊断具有参考价值，有报道称CA19-9对胰腺癌诊断的特异性为90％，而肿块型慢性胰腺炎CA19-9通常低于100U/dl[13]。影像学方面,CT可以发现胰腺钙化、胰管扩张和胰管结石等慢性胰腺炎的典型变化，而胰头癌表现为胰头肿块、胰管扩张及胰腺萎缩等。ERCP可清楚显示胰胆管的病变部位、梗阻性质，有无狭窄及扩张情况、结石等，刷取胰管壁细胞、抽取胰液行细胞学检查及K- ras突变基因检测。同时可放置胰管、胆管支架行内引流术进行治疗。

　　在大多数慢性胰腺炎的早期阶段，规范的内科保守治疗至关重要。早期内科治疗不但可以缓解临床症状，对于减慢疾病的自然进程也有显著效果。但随着时间的延长，慢性胰腺炎可进展为胰腺癌，尤其肿块型慢性胰腺炎与胰腺癌在临床上常不易区分，给患者及临床医师带来较大困惑。我们认为，对于术前明确诊断为慢性胰腺炎患者，可行胆肠吻合、胰管空肠吻合术等解决黄疸、腹痛等临床症状。近年来内镜技术及相应器械的不断改进，对位于壶腹周围的肿块型慢性胰腺炎已可行内镜下胰胆管取石，胰管、胆管支架置入内引流术等，成功替代开腹手术，有效降低了开腹手术所带来的巨大风险。对于高度怀疑为胰头癌或无法除外者，由于胰头癌所带来的巨大危害，应积极采用肿物根治性切除术包括胰十二指肠切除术，避免遗漏胰腺癌患者，错过治疗最佳时期。

　　2、导管内乳头状粘液性肿瘤

　　胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤(Intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMNs) 的WHO定义为导管内产生粘液的肿瘤，具有高柱状富含粘液的上皮细胞，有或没有乳头状突起，累及主胰管和/或主要侧枝胰管并且缺乏粘液性腺瘤所特有的巢状基质[16]。IPMNs占胰腺肿瘤的5％-7.5％，胰腺囊性肿瘤的21％-33％[17]。其生物学行为多样，根据导管内肿瘤发生部位又可分为主胰管型、分支胰管型和混合型。根据上皮不典型增生程度可分为导管内乳头状粘液腺瘤、交界性导管内乳头状粘液腺瘤和导管内乳头状粘液癌。近年来日本学者认为应将导管内乳头状粘液癌再细分为非侵袭性癌、微小侵袭癌和侵袭癌，通过此分层分析后发现：非侵袭性癌与微小侵袭癌远期生存率相同，而侵袭癌预后较差，出现淋巴结转移或远处转移后与晚期胰腺导管腺癌相似[18-20]。

　　目前已公认IPMT可以通过类似结肠息肉癌变的方式（增生-腺瘤-癌）逐步进展为恶性肿瘤[21-22]。IPMT如具备如下特点常提示恶性：①黄疸：在侵袭性IPMNs患者中更为常见，黄疸可能是由于胶样粘液堵塞十二指肠壶腹部、恶性的IPMNs压迫胆总管或壁结节累及胆总管及十二指肠壶腹部所致。②主胰管型及混合型IPMNs：Kawamoto等[23]报道，在主胰管型及混合胰管型IPMNs中，侵袭性IPMNs分别占40％和60％，而在分支胰管型IPMNs中仅占9％。③主胰管的直径：在主胰管型和混合型IPMNs中，显著扩张的主胰管与恶性或侵袭性IPMNs密切相关。但目前区分良恶性的主胰管直径界值尚无定论。④病变的大小：有研究报道，囊性肿块的最大径超过2.8cm往往提示恶性的可能性大[24]。⑤肿瘤的部位：发生于胰头或钩突部的IPMNs通常提示恶性或侵袭性,而发生于胰腺体尾部通常提示良性[25]。⑥壁结节及导管内乳头出现、十二指肠乳头扩张及软组织肿块均提示恶性或侵袭性IPMNs。

　　IPMN预后报道不一。良性IPMN手术切除后的5年生存率报告在77％至100％之间，而导管内乳头状粘液癌的5年生存率报道为24％至60％不等，日本学者认为此现象与未将恶性IPMN细分为侵袭性和非侵袭性癌有关[18]。IPMN治疗目前尚存争议，有文献指出对于直径小于3cm、无附壁结节或乳头状突起、无症状的分支胰管型IPMN可行观察随访[26]。而有学者对上述观念提出质疑，认为由于IPMN存在潜在恶性变可能，长期随访加重患者经济、精神负担，术前诊断为分支型IPMN的患者术后病理几乎均证实为混合型IPMN，因此主张对于所有IPMN病患行手术治疗[27]。我们认为，如果患者无绝对手术禁忌，预期寿命较长，坚持长期随访困难，原则上应积极手术治疗。对于高度怀疑恶性患者，术前应充分评估肿瘤的侵犯部位、潜在的导管外或胰腺外侵犯、患者的年龄以及手术拟切除的范围和清扫范围，做到彻底根治性切除。

　　3、粘液性囊性肿瘤

　　粘液性囊性肿瘤(Mucinous cystic neoplasms, MCN)为一类由产生粘液的上皮细胞形成的囊性胰腺肿瘤，可分为粘液性囊腺瘤、交界性粘液性囊腺瘤和粘液性囊腺癌。本病多见于中年女性，好发于胰体尾部，占胰腺肿瘤的1％，占胰腺囊性病变的10％～45％[28]。粘液性囊腺瘤有潜在恶性倾向，国外文献报道其恶变率为17.5％[29]。

　　从以下几个方面可帮助鉴别囊腺瘤与囊腺癌：①年龄：囊腺癌发病年龄高于囊腺瘤，平均超出5.5岁，而侵袭性囊腺癌发病年龄较非侵袭性囊腺癌晚11岁[29]。②黄疸：囊腺癌黄疸发生率明显高于囊腺瘤，分别为28％和6％。③肿瘤标志物：血液及囊液的CEA、CA19-9值升高提示囊腺瘤癌变或囊腺癌的诊断。④影像学检查：B 超或CT检查如发现囊壁厚薄不一，有乳头状突起，与周围粘连或出现肿大淋巴结等征象，提示恶性可能性大。⑤肿物直径：超过6cm者高度怀疑恶性。⑥术中冰冻：肿瘤良恶性的判定主要依靠术中多点冰冻切片检查。Warshaw 等[30]报道胰腺囊性肿瘤在同一囊内可见囊腺瘤、囊腺癌和囊腺瘤恶变的病理学表现，所以活体组织检查应多点多次取材，可以提高诊断率。

　　非侵袭性的MCN5年存活率可达100％，而粘液性囊腺癌仅为57％。目前已有多项证据证明粘液性囊腺瘤可逐步进展为囊腺癌，因此对于MCN，原则上应手术彻底切除肿瘤。粘液性囊腺瘤应连同周围正常胰腺组织一并切除，而明确诊断为粘液性囊腺癌的患者应行根治性切除，包括胰十二指肠切除术甚至全胰切除术。任何肿瘤单纯切除或部分切除及内引流术都是不恰当的。只有肿瘤直径小于3cm，无淋巴结转移征象，存在严重合并症的老年患者可予观察治疗[31]。

　　胰腺恶性肿瘤为近年来临床医师关注和讨论的热点问题之一，但目前对于进展期胰腺癌，无论在手术治疗，还是辅助放化疗方面均无突破性进展，综合治疗效果无法令人满意。提高恶性肿瘤治疗效果的关键仍在于早期诊断与早期治疗，因此，正确鉴别胰腺良恶性肿瘤，加强胰腺癌癌前病变认识，规范胰腺癌癌前病变处理，为胰腺恶性肿瘤治疗另辟新径，将会使胰腺癌治疗疗效得以改善。