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作者
左西孟旦注射液对慢性心力衰竭患者血浆NT-proBNP、urocortin II水平的影响
[摘要] 目的 观察左西孟旦(Levosimendan，LEV)对慢性心力衰竭 (chronic heart failure，CHF)患者血浆NT-proBNP、urocortin II水平的影响，以评价其临床疗效及安全性。方法 选取CHF患者64例，其中观察组29例，给予左西孟旦治疗；对照组35例，给予多巴酚丁胺治疗。观察两组用药前后生命体征、呼吸困难程度、射血分数及血浆NT-proBNP、urocortin II生化指标的变化。结果 用药前两组比较，其基本生命指标无统计学差异（P0．05）。停药后24h与用药前、用药后24h比较，左西孟旦在提高射血分数,降低血浆NT-proBNP、urocortin II水平方面均有显著差异(P<0．05)。药物不良反应观察组2例(6.9％)，对照组5例(14.3％) （P0．05），两组均未发生严重不良事件。结论 左西孟旦可减轻CHF患者呼吸困难、全身状况改善、射血分数提高、血浆NT-proBNP及urocortin II水平明显下降。内蒙古医科大学附属医院老年病科皇甫卫忠
[关键词] 左西孟旦；多巴酚丁胺；慢性心力衰竭；NT-proBNP；urocortin II
Effects of Levosimendan on plasma NT-proBNP、urocortin II in patients with chronic heart failure
LI Wen-xia Xu-Yun HUANG Fu-weizhong
(Nongken Nada Hospital in Hainan Province，Danzhou，Hainan 571700 Department of old age,Affiliated Hospital,Inner Mongolia Medical College,Hohhot 010050）
Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of levosimendan in the treatment of chronic heart failure(CHF) through objective values of NT-proBNP、urocortin II on plasma．Methods Randomized，open，control clinical trial was conducted in 64 patients with CHF．29 of the patients were treated with levosimendan in the trial group，and 35 were treated with dobutamine in the control group．Vital signs，dyspnea，eject fraction(EF)，NT-proBNP and urocortin II in blood biochemical index before and after drug administration were observed .Results There were significant diferences in the increase of the EF, in the decrease of NT-proBNP and urocortin II between the trial group and control group，but no significant diferences were found in LVDD.Side effects were found in 2 patients 0f the trial group and 5 patients of the control group．Conclusion Levosimendan is effective in treating CHF and it can relieve dyspnea,improve the general condition ,increase EF,decrease NT-proBNP and urocortin II．
[Key words] Levosimendan;dobutamine;chronic heart failure;NT-proBNP;urocortin II
慢性心力衰竭 (chronic heart failure，CHF)是大多数心脏病的最终归宿，是世界范
围发病率和死亡率最高的疾病之一，心力衰竭经β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素转化酶和醛固酮受体拮抗剂及利尿剂的药物干预充分增高了患者的存活率，但效果仍不理想[1]；Ca2+增敏剂―左西孟旦(Levosimendan，LEV)是近年来应用于临床的一类新型正性肌力药物，其通过连接和稳定钙离子导致肌钙蛋白C的构象改变[2]，以及通过开放血管平滑肌上的ATP敏感性K通道而起作用，从而增加心肌收缩力不增加心肌耗氧量，起到正性肌力作用，维持血流动力学稳定的作用[3]。研究发现[4]，在CHF形成与发展过程中，由于血流动力学异常和神经内分泌激活以及心肌重构，刺激心肌细胞合成，释放脑钠肽(Brain Natriuretic peptide， BNP)和尾加压素（urocortin II）增加。本研究运用左西孟旦治疗
CHF，通过检测患者用药前后血浆urocortin II、NT-proBNP)和LVDD、LVEF变化，以评价左西孟旦治疗CHF的疗效及临床意义。
1 资料与方法
1.1临床资料 2011年5月-2012年3月在我院的CHF患者64例，均符合入选标准，经详细体检、心电图、X线胸片、心脏超声及血尿常规、血糖、肝肾功能等检查诊断，其中男39例，女25例，按随机分配原则分为两组：观察组（29例），对照组（35例）。
1.1.1入选标准（1）年龄50-80岁的住院患者，性别不限；（2）常规治疗效果较差者；（3）符合纽约心脏协会心功能III-IV级或killip分级；（4）超声心动图证实LVEF小于40%；（5）心肌梗死后一周出现肺水肿者。
1.1.2排除标准：无脑、肝、肾、肺和内分泌等主要脏器疾病，并排除合并肿瘤患者。
1.2 给药方法 常规给予抗HF治疗，包括去除诱发因素、限制液体摄入、休息、治疗原发病、给予血管扩张剂及利尿剂等。观察组：初始左西孟旦（规格12．5mg*5ml，齐鲁制药有限公司生产提供）负荷量为12μg/kg，静脉注射时间>10 min，然后以0．075μg• kg-1．min-1，微量泵持续泵入24h。对照组：多巴酚丁胺（规格20mg*2 ml，上海第一生化药业有限公司生产）初始2μg.kg-1．min-1静脉滴注，lh后增加到4μg .kg-1．min-1，并持续24h。
1.3观测指标 监测生命体征，观察呼吸困难症状及肺部罗音、颈静脉怒张、肝肿大、下肢水肿和乏力等体征；分别于试验前及开始用药后24h行血浆NT-proBNP、urocortin II水平检测[静脉采血3ml，离心1 500r／min，10min，提取血清，置于聚丙烯试管里，-80℃保存待测；采用人Urocortin II ELISA 试剂盒(检测范围: 6.25～400 ng/L)检测血清urocortin II，试剂盒由中国Cusabio生物技术有限公司提供。严格按说明书操作进行。血清NT-proBNP水平的测定使用瑞士罗氏(Roche)公司的Elecsys 2010，药盒为罗氏Elecsys proBNP试剂盒（检测范围：5～35 000 ng／L)。）、超声心动图监测LVEF、LVDD值。
1.4 疗效判定 治疗24h后进行疗效判定，显效：呼吸困难症状及体征消失或基本消失，心功能改善程度>II级；有效：症状减轻，心功能改善I级；无效：症状基本与治疗前相同或未达上述标准，心功能无变化或恶化。
1.5 统计学方法 应用SPSS16．0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验;计数资料以率 (%)表示，组间比较采用x2检验. P<O．05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本资料
表1观察组与对照组基本资料比较 n(%)
项目
观察组
对照组
男性
17（58.6%）
19（54.3%）
女性
12（41.4%）
16（45.7%）
年龄
66．2±4.5
67.3±5.7
身高
159.6±6.0
158．5±5.0
体重
65.6±12.6
66.6±10.4
高血压病
14（48.3%）
15（42.9%）
冠心病
10（34.5%）
12（28.6%）
心肌梗死
5（17.2%）
8（18.5%）
病程
9.8±4.5
9.6±5.6
心功能
III级
IV级
16（55.2%）
13（44.8%）
20（57.1%）
15（42.9%）
NT-proBNP(ng/L)
4327±310.24
3983±279.63
Urocortin II(ng/L)
12.8±3.6
12.7±3.8
LVDD(mm)
76.1±6.7
76.5±3.9
LVEF（%）
30.2±5.1
31.1±4.7
2.2临床疗效：观察组临床显效率为55．2％ ，有效率为37．9％ ，无效率为6．9％ ；对照组临床显效率为34．3％ ，有效率为51．4％ ，无效率为14．3％，两组比较，差异有统计学意义(P<0．05)
表2 两组临床疗效的比较
组别
例数
显效
有效
无效
不良反应
观察组
29
16（55.2）
11（37.9）
2（6.9）
2（6.9）
对照组
35
12（34.3）
18（51.4）
5（14.3）
5（14.3）
注：与对照组比较，*P<0．05
2.2 标志物及超声比较 观察组与对照组治疗24h后血NT-proBNP、urocortin II水平均有明显降低，观察组降低更为明显（P<0.01）；]两组LVEF治疗后24h较治疗前有升高，以观察组明显，均有统计学意义（P<0.05）；但观察组与对照组，治疗后24小时，LVDD均无明显变化，无显著性差异（P>0.05）（见表3）。
表3 2组患者标志物及超声比较 (x±s)
组 别
例数
NT-proBNP(ng/L)
Urocortin II(ng/L)
LVDD(mm)
LVEF（%）
观察组
29
治疗前
4327±310.24
12.8±3.6
76.1±6.7
30.2±5.1
治疗后24h
3816±260.15*
10.4±3.9*
75.5±5.4
37.2±6.3*
对照组
35
治疗前
4292±294.35
12.7±3.8
76.5±3.9
31.1±4.7
治疗后24h
4021±281.42*
11.2±3.2*
75.1±7.1
36.5±5.2*
注：与治疗前比较，* P<0.05，# P<0.01；与对照组比较，△ P<0.05，☆ P<0.01
与治疗后24小时相比， P<0.05，有统计学差异。
2.3 不良反应 观察组出现头痛l例，尚能耐受；血压轻度降低1例，左西孟旦减至0．005μg.kg-1．Min-1后逐渐回升。对照组出现恶心、心悸2例，相关处理后好转； 两组病例均顺利完成治疗，中途无退出病例。
3 讨论
CHF治疗的最终目标是缓解症状，预防发生CHF急性失代偿，减少再住院率，提高患者的生活质量，改善预后。其病理生理学机制是血流动力学的异常变化和神经内分泌的异常激活[1]。在心衰患者血流动力学异常变化的同时，常伴有神经内分泌的异常激活，而且是心力衰竭恶化发展的主要机制，促进和维持了心肌重构的发生和发展，从而使心力衰竭呈现进行性恶化发展过程。心力衰竭治疗的热点是改善心肌血流动力学恶化，阻断神经内分泌系统。临床上应用的传统正性肌力药物洋地黄、β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，共同之处在于通过增加心肌细胞内钙离子浓度来增加心肌细胞的收缩力。
新型钙增敏剂左西孟旦(LS)通过不同于传统的正性肌力药物的作用机制改善心功能，增加细胞收缩蛋白对Ca2+的敏感性及K+通道的开放而兼有强心和扩血管作用，且Ls强心时不增加心肌耗氧[4]，因此适用于心力衰竭患者的强心治疗[5]；具有独特的双重作用模式，能增加心脏输出，并使血管扩张，拮抗神经内分泌、抗炎、抗凋亡、抗心肌顿抑作用[5]。在改善心脏泵功能时并不增加心率[6]，能有效缓解症状，改善预后，且不影响心肌舒张，也不增加恶性心律失常危险。静注24 h结束后，持续发挥作用长达7-10 d。可改善CHF低心输出量综合征的血液动力学参数和临床状态，而不增加心肌耗氧，缩短重症监护时间而降低住院费用，能被心力衰竭患者耐受且不良反应发生率低。
NT-proBNP是少数几种已经被证实具有心血管疾病诊断价值，用来指导心衰患者的治疗及预后效果，并初步应用于临床的血生化标志物[7]，目前已得到医学界共识。血浆NT-proBNP能精确反映心衰患者的失代偿状态，是评价心脏功能状态的一项重要补充[8]。Urocortin II是一种新型的心脏保护肽，可通过调节心衰压力容量稳态发挥良好的抗心衰作用 [9]。有学者研究发现urocortin II在心衰的发生过程中能增加心输出量、降低外周血管阻力和动脉血压、改善心功能。是心力衰竭患者一个有力的治疗靶点[10]；心衰患者的血液样本可能有助于识别心衰的不同阶段，有学者认为UCN II，NT-proBNP均可作为慢性心衰的独立预测因素之一。因此在本试验中同时监测血浆NT-proBNP，urocortin II水平，可以更准确的评估左西孟旦的治疗效果，并为心力衰竭患者的临床治疗提供更有力的血生化证据。
本结果显示，观察组临床显效率及有效率较对照组有统计学意义，左西孟旦治疗CHF，，可明显缓解呼吸困难等症状体征，改善心功能及血流动力学指标。通过监测治疗前、治疗后24h，患者的血浆NT-proBNP、urocortin II等生化指标及左室舒张末期直径（LVDD）、LVEF等客观指标，证实左西孟旦在治疗24h后仍持续发挥其正性肌力作用，改善心肌收缩力，提高LVEF，改善心功能，并且显著降低血浆NT-proBNP，urocortin II水平，进一步阐明了左西孟旦的二重作用及对患者预后的科学评估，与对照组比较，其不良反应少，改善心功能作用持久。但本试验不足之处在于样本数量较少，未跟踪监测远期疗效及各项生化指标，至于左西孟旦的其他疗效及最大获益尚需大量的循证医学证据进一步证实。
参考文献
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