解读者：北京大学肿瘤医院淋巴瘤科 宋玉琴 朱军

导语

    近年来，我国淋巴瘤的发病率呈现不断上升的趋势，据北京大学肿瘤医院肿瘤防治研究办公室的统计数据显示，自1998年至2010年，北京市淋巴瘤发病率年增长5.17%。因此，淋巴瘤在临床工作中愈发受到关注。淋巴瘤的诊治近几年也取得了显著的进展，尤其是B细胞淋巴瘤，随着首个单抗类靶向药物利妥昔单抗（R）的问世，侵袭性淋巴瘤的治愈率得到较大幅度提高，惰性B细胞淋巴瘤患者的生存质量和生存时间也获得较大改善，利妥昔单抗联合CHOP类方案几乎成为所有B 细胞淋巴瘤的标准治疗选择。但是，与靶向治疗和免疫化学治疗相关的特殊并发症也日益凸显，影响临床医生的治疗抉择。乙型肝炎病毒（HBV）再激活就是其中比较突出的问题。在2013年9月26日的“抗肿瘤药物安全管理论坛”中，《淋巴瘤免疫化疗患者HBV 再激活预防与治疗专家共识》将发布，抗肿瘤药物安全管理委员会副主任委员朱军教授对指南进行解读。贵州省人民医院感染科汤正明

解读正文

    目前学界普遍认为，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者乙型肝炎病毒（HBV）的感染率高于一般人群，尤其是在亚洲国家。我国是乙型肝炎发病大国，普通人群的感染率为7.18%，淋巴瘤患者的感染率尚缺乏详细数据，但据北京大学肿瘤医院淋巴瘤科统计，NHL 患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率为11.6%，核心抗体（HBcAb）阳性率为47.9%，均高于普通人群，其中，以B 细胞淋巴瘤合并HBV感染为主。由于免疫化疗（如利妥昔单抗）和（或）化疗可诱发HBV 再激活，导致爆发性肝炎，甚至引发肝衰竭，严重影响患者的治疗过程和生命。因此，以中国抗恶性淋巴瘤联盟（Union for ChinaLymphoma Investigators，UCLI）专家为主，联合部分感染科和肝病科专家共同研讨制定了《淋巴瘤免疫化疗患者HBV 再激活预防与治疗专家共识》，旨在规范我国淋巴瘤诊疗行为，提高淋巴瘤的整体治疗水平。本文将对共识中的要点进行解读。

    关注HBV 再激活

    尽管多项研究所报告的数据差别较大，但是通常认为NHL患者化疗后HBV的激活率为20%~70%，特别是使用利妥昔单抗的患者,HBV激活率可能高达70%，激活后不经治疗者死亡率为13%。因此，在《美国国立综合癌症网络（NCCN）非霍奇金淋巴瘤治疗指南》中，特别设有“利妥昔单抗导致HBV 再激活的预防及治疗”章节，建议对HBsAg和（或）HBcAb阳性的患者，在接受利妥昔单抗治疗和化疗时，应加大对HBV再激活的关注程度，及时预防性给予抗HBV 治疗。但是也无需对这类病例的治疗产生过度惧怕的心理，随意更改标准治疗方案，进而影响患者的治疗质量。对于合并HBV感染的NHL患者，在接受化疗或者免疫化疗之前，应充分了解HBV的存在状态，对于HBsAg和（或）HBcAb阳性的患者要给予充分重视，检测病毒载量（HBV-DNA），HBV-DNA可测的患者均应给予预防性抗病毒治疗。

    重在预防

由于HBV再激活常表现为爆发性肝炎和肝坏死，导致肝衰竭，预后极差。因此早期预防性抗病毒治疗显然优于HBV再激活出现后的干预性治疗。何时开始预防性抗病毒治疗？目前尚未明确开始预防性抗病毒治疗的最优时机，但各项研究基本倾向于在免疫化疗前1周开始，可有效抑制病毒复制，降低耐药发生率，保证免疫化疗顺利进行，并尽可能降低了停止抗病毒治疗后延迟性HBV再激活的发生。

    何时开始淋巴瘤治疗？

    病毒载量降低到何种程度可以开始淋巴瘤治疗也是存在争议的问题。目前学界基本认为，基线病毒载量（HBV-DNA）降低至＜2000IU/mL以下，即可以在继续抗病毒治疗的情况下，同时接受标准的利妥昔单抗联合CHOP类方案治疗。但是临床常常会遇到患者病情进展快，无法等待病毒载量降低至安全基线之下再行淋巴瘤治疗，此时可暂时避免应用易导致HBV再激活的药物（如糖皮质激素和利妥昔单抗），待抗病毒治疗后、病毒载量降至安全基线以下后再重新考虑联合这些药物。预防性抗病毒治疗的过程？预防抗病毒治疗的疗程也是目前尚未明确的问题。抗病毒治疗的疗程与免疫抑制的强度、抗病毒药物的耐药情况以及宿主-病毒因素有关。考虑到HBV再激活可能发生在免疫化疗结束后免疫恢复重建期间，结合现有研究数据，建议在全部化疗（免疫化疗）结束后应继续抗病毒治疗至少6个月，并根据免疫化疗前HBV-DNA水平、HBV感染状态以及免疫化疗方案，适当延长抗病毒治疗时间。是否所有患者均需预防性抗病毒治疗？对于HBcAb阳性、HBsAg阴性、HBV-DNA不可测的患者，是否给予预防性抗病毒治疗尚有争议。化疗方案中含有HBV 再激活高风险的药物，如糖皮质激素和（或）利妥昔单抗，如果不考虑预防性抗病毒治疗，应密切监测HBV-DNA 病毒载量。

    合理用药

    预防性抗病毒治疗应优先选用抑制HBV作用强且耐药率低的核苷（酸）类似物，如恩替卡韦，尤其是免疫化疗前病毒载量高且预计抗病毒时间较长患者。如果预计免疫化疗（或者化疗）时限＜1年，或者出于经济原因，可以选用拉米夫定，但是易产生耐药，需密切监测HBV DNA 病毒载量，一旦出现耐药，需及时调整治疗方案。

    及时监测HBV再激活的原因 

    HBV再激活可发生在免疫化疗期间或整个疗程完成之后，甚至治疗结束后1年以上仍然可以发生HBV再激活。这其中可能原因为：免疫化疗期间患者机体免疫功能低下，导致HBV进入活跃复制状态，受感染的肝细胞增多；免疫化疗结束后患者机体免疫功能重建，T/B 淋巴细胞识别并攻击HBV 感染的肝细胞，导致肝细胞坏死和炎症反应。

    HBV 再激活的临床表现 

    HBV再激活的临床表现轻重不一，轻者可仅表现为无症状的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，部分患者可自行缓解；重者可出现黄疸、腹水、凝血异常及脑病等肝衰竭征象，若不及时给予有效治疗，病死率高。因此，临床应密切、及时监测HBV-DNA载量及肝功能。

    HBV再激活的定义 

    目前，HBV 再激活的定义尚不统一，较常用的定义为： ①在免疫化疗或免疫抑制剂治疗期间或之后，血清中HBV-DNA由不可测转为可测，或HBV DNA 病毒载量较基线水平升高一个对数值以上；②以ALT升高为主要表现的肝脏炎症损伤，并排除药物性肝损伤等其他原因导致的肝功能损害，即可诊断为 HBV 再激活，应及时给予干预性抗病毒治疗。

    重视合作

    随着各种靶向药物的不断问世，HBV 再激活的问题越来越多地受到肿瘤科、血液科及肝病科、感染科医生的关注。但仍有很多问题存在争议和不确定性，需要更充分的循证医学依据和多学科合作。治疗过程中若遇到疑难问题，或者患者发生HBV再激活，应及时和肝病科、感染科医生沟通与合作，提高淋巴瘤的整体治疗水平。